TB药物及反应ppt课件

结核病诊断性治疗（药物不良反应）,1,结核病诊断金指标 （病原菌） 分支杆菌 结核分支杆菌复合群 结核分支杆菌、牛分支杆菌、 非洲分支杆菌、田鼠分支杆菌。 非结核分支杆菌结核菌引起慢性传染病，以肺部浸润多见，临床常见前2种菌致病。抗酸染色性为分支杆菌的共同特征，新鲜标本中可见单个或聚集成簇或分支样排列的细菌。,2,结核病诊断金指标 （病理学）结核菌侵入机体后可引起各组织的特异性及非特异性反应。非特异性改变局限性炎症，充血水肿，细胞浸润坏死等渗出改变。特异性改变结核结节（类上皮细胞相融合成Langhans，周围是淋巴细胞，纤维细胞）及干酪样坏死。机体免疫功能不同、细菌数量、毒力大小各异，引起的病理变化程度不同，可增殖、钙化、浸润、坏死。干酪性坏死是结核病中最严重，且呈急性过程的病理反应，干酪坏死发生液化是病变加重的表现，液化干酪灶为灰黄白色豆渣样、脓性、浆糊状、胶冻状，有出现为暗红色，是与化脓感染区别的凝固性坏死。,3,结核病临床诊断标准（卫生部2008.1.16）1.流行病学：传染源大都不清，易感者与传染病人密切接触。2.临床表现：呼吸道症状、感染中毒症状， 可急/慢性发作。 体征 支扩，肺实变或胸水时有相应体征3.胸部影像学检查原发性肺结核原发病灶、胸内淋巴结肿大血行播散结核急性、亚急性、慢性继发性发结核多种形态表现结核性胸膜炎干性或渗出性，包裹积液。,4,4.实验室检测结核分枝杆菌检查痰涂片检查： 抗酸杆菌（）、（）分枝杆菌培养 （）、（） 结核菌素试验 结核菌纯蛋白衍生物（PPD）皮试，4896小时检查皮下硬结反应。抗结核抗体等其他方法组织病理检查。,5,诊断原则细菌学检查为主，结合影像学，流行病学，临床表现，辅助检查，鉴别诊断，综合分析作出。疑似病例（符合下列之一）双，右左，可合并肺内病变，可伴钙化，CT增强：环形强化，一般不侵犯周围大血管。 血播结核：典型的易诊断早期双肺透光度下降，磨玻璃样改变， CT为1mm粟粒影。亚急性或慢性病变以双肺上中结节为主，大小不等，密度不均。 继发结核：多种形态可见，病变进展或吸收均缓慢， 干酪病变少见，增殖病变强化不明显。 注意不典型部位及形态的病变。 胸膜炎： 仅胸腔积液改变，肺内未见病变。,11,痰菌（）结核病特征（3）辅助检查PPD检查：判断机体是否受结核菌感染 儿童普种卡介苗，一般阳性意义不大； 未接种者（+）：受结核感染或体内有活动病灶； 强（+）：机体处于高敏状态，发病概率高。血清学检查：敏感性和特异性均不高，诊断价值不大。结核菌培养：是肺结核病诊断的重要补充手段。支气管镜检查： 是肺结核病诊断的重要补充手段 可提高结核菌检出率 发现及治疗支气管结核 发现及鉴别肺部其他疾病,12,结核病的治疗性诊断临床上对鉴别困难的肺部病变可先按炎症处理短期抗感染治疗：2周-1月内肺内病变吸收肺炎 2周-1月内肺内病变不吸收考虑肺结核高度怀疑肺结核可诊断性抗结核治疗，密切随访X/CT变化建议不用氟喹若酮及氨基糖苷类药物抗感染治疗诊断性抗结核治疗原则， 规则H、R、Z、E、四药联合强化治疗。诊断性治疗结核病预后判断 12周结核毒性症状减少或消失 23月肺内病灶明显吸收 完成疗程后肺内病变完全吸收或遗留增殖、钙化稳定病灶。 抗结核治疗有效可验证肺结核的诊断,13,抗结核药物及不良反应处理,14,抗结核药物治疗的两重性,治疗作用 结核病化学疗法是目前控制结核病流行的主要方法。 有效的抗结核药物应用发挥了巨大作用。 可治愈结核病，解除病人痛苦，切断结核菌传播。不良反应 与用药目的无关的或意外的有害反应， 有时是难以预测的，甚至危及生命的。对抗结核药物不良反应的正确认识，准确判断，合理处理，积极防治，可减少药物治疗中的不良反应，避免严重不良反应发生，提高用药的安全性及病人的依从性。,15,药物不良反应,概念：指合格药物在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。不良反应严重程度分类：轻度-症状轻微，不需停药或特殊处理。中度-有明显症状，对器官和功能有一定伤害，需治疗处理或停药。重度-症状严重，对器官和功能有显著伤害，甚至危及生命，需及时治疗抢救,16,抗结核药物不良反应发生 我国1996年-2005年共发表抗结核药物不良反应相关文献117篇，不良反应发生率12.6%。 以我国500万活动结核病人均接受抗结核治疗，发生药物不良反应患者可达63.1万人。预防、识别及处理不良反应目的提高患者对治疗的依从性，保护病人安全，保证疗程完成。关系患者经济负担，良好成本效益等社会问题。,17,正确认识抗结核药物不良反应结核药物不良反应范围广泛，包括对肝、肾、胃肠、血液、精神神经和过敏反应等各方面。各种抗结核药物均有可能发生不良反应，但大部分为轻度反应，部分病人可能发生严重反应，应引起重视。国内报道因抗结核药物毒副反应而改变最佳治疗方案者约20%。,18,病灶内结核菌群及药物作用,PH 菌群 敏感药物中性 INH RFP SM 酸性 PZA,A,B,C,D,？,19,抗结核药物介绍 理想的抗结核药 具有杀菌.灭菌.预防耐药的能力 能在血中达到有效浓度 能渗入吞噬细胞,浆膜腔和GSF内部 毒性低，副作用少； 使用方便，价格低廉。,20,国际通用的一线抗结核药物 异烟肼，利福平，吡嗪酰胺， 链霉素，乙胺丁醇；针对耐药的二线抗结核药物 卷曲霉素，卡那霉素， 丁胺卡那霉素，紫霉素， 乙(丙)硫异烟胺 (1314Th/1321Th) 氨硫脲, 环丝氨酸， 氧氟沙星, 左氧氟沙星, 对氨基水扬酸.,21,全杀菌药 常规剂量在试管内能达到最低抑菌浓度 (MIC)的10倍以上 对细胞内/外,A/B 环境及生长快/慢的细菌均有杀菌作用. INH. RFP 两种药. 半杀菌药 SM. PZA. 两者合用相当一个全杀菌药. 抑菌药 PAS, EMB, 1314Th / 1321 Th, TB1, CS, CPM,22,异烟肼（INH H）抗菌作用 分子小渗透力强，能渗入细胞内及病变组织中，可透过正常脑膜，对细胞内外菌群均有杀菌作用，对A菌群杀菌力强. 联合其他抗TB药能增强抗菌作用，延缓耐药产生，无交叉耐药性。体内代谢口服吸收快而完全，1-2h血浓度达高峰，半衰期约6h. 75%-95%在肝内经乙酰转化酶作用乙酰化失去抗菌作用.24h排出50%-70%. 10%以原形从尿中排出。,23,异烟肼（INH H）用法剂量 10mg（kg.d），60岁 0.5/d.,30,链霉素（SM.S）毒副反应第八对脑神经损害（位觉与听觉）平衡功能及听力损害。尤其老年及儿童，表现头痛眩晕、恶心呕吐、耳痛耳鸣，听力下降.过敏反应：皮疹、发热、关节痛、严重者可出现剥脱性皮炎、过敏性休克等。肾毒性：尿中RBC,蛋白及管型,甚至BUN及Cr升高.其他：口周麻木、局部肌肉抽搐（30%），少见的有溶血性/再障性贫血，粒细胞减少，视神经炎等.,31,乙胺丁醇（EMB.E）是1，2-乙烷二胺右旋体化学合成的一种抗结核药.抗菌作用：常规剂量为抑菌作用。对C菌群无效.不易产生耐药，与其他抗TB药之间无交叉耐药.作用机制为抑制细胞壁聚糖合成，影响细胞壁的形成.体内代谢：口服吸收好,服后2-4h血浓度达高峰， 半衰期3-4h，肾功能不良者为8h。E渗透性好，能渗入干酪性或纤维病灶中，易进入细胞内. 80%-90%以原形及无活性的肝代谢产物经尿排出，10%-20%经粪排出.肾功能障碍者应慎用或减量.,32,乙胺丁醇（EMB.E）用法用量 15-20mg（kg.d），0.75-1.0/d.毒副反应 副作用较少，球后视神经的损害：发生率0.8%。 表现：视力下降、视物模糊、视野缩小或缺损，多出现在用药2-6月内.之前可有眼干燥、灼热、视物疲劳等.禁/慎用：儿童、孕妇、肾功损害、白内障、糖尿病视网膜炎等.其他：胃肠刺激、头痛眩晕、关节痛、过敏、粒细胞减少等.,33,吡嗪酰胺（PZA.Z）属尼克酰胺合成的一种同功异质体.抗菌作用 对急性炎症区、干酪病灶及巨细胞体内相对酸性环境中缓慢生长的TB菌有特殊的灭菌作用。对细胞外及碱性环境中细菌无效,为“半杀菌药”。作用机制：阻碍TB菌摄氧,干扰细菌核酸代谢。与其他抗结核药无交叉耐药。体内代谢 口服易吸收。服后2h血浓度达高峰，半衰期10h。广泛分布于全身组织中，易透过血脑屏障，主要在肝内代谢，大部分经尿排出。,34,吡嗪酰胺（PZA.Z）用法.用量：20-30mg/(kg.d), 1.5g/d。毒副作用：肝损害：转氨酶升高甚或黄疸，发生率与用量明显相关，常规剂量较少出现肝损。关节痛：主要发生在大关节，用药的头1-2月内多见，可能是Z促进肾小管对尿酸的再吸收引起血尿酸升高。其他：头痛、排尿困难、贫血、偶见过敏反应。,35,固定剂量复合剂同一片剂内混合两种或更多种药物制成的复方制剂 卫非特：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺 卫非宁：异烟肼、利福平 (美国马乐道尔公司)国产：复方利福平胶囊、力新克。优点：防止单一用药，减少耐药产生； 处方简单，方便病人服用及存放； 剂量准确，方案固定，避免错服及漏服药；缺点 目前仅有上述两种剂型，可能需加单剂； 对某种药过敏或出现毒副反应时难以分开； 儿童服用不便； 生物利用度降低，尤其R是产生耐药的潜在原因；,36,板式组合药 几种不同制剂的药物按规定的日剂量配成不同方案组装在同一泡眼板上。优点 改善病人用药的依从性，便于督导治疗 避免药物配伍及剂量差错。缺点 部分病人耐受性差。,37,准确判断抗结核药物不良反应服抗结核药期间发生不良反应需做因果关系分析评价用药与异常表现有无合理时间关系有无文献资料佐证停药或减量时，异常表现是否减轻或消失再次使用可疑药物时是否出现同样异常表现异常表现能否用其他合并药物，结核病进展及其他因素解释,38,分析评价分为 肯定 以上5条全部符合； 很可能 以上5条中，除了未进行再次使用可疑药物外，其余4条符合；,39,抗结核药物毒性反应发生机制 毒性反应是由于药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。毒性反应可分为急性和慢性。减少剂量和缩短用药时间可以防止毒性反应的发生。毒性反应一般是可逆的。,40,抗结核药物免疫反应发生机理 超敏反应发生机理（速发型）结核药物(半抗原)+蛋白质全抗原特应机体特异性抗体或致敏淋巴细胞当再次接触同种药物即可产生超敏性反应。过敏性休克、哮喘发作、过敏性鼻炎、荨麻疹,41,型反应（细胞毒型） 在这一类型反应中IgG、IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜,42,型反应（免疫复合物型）临床表现 血清病样反应，有发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等， 药物热-可能也属型过敏反应。一般在用药10天内发生，热型为稽留热型或弛张型，可同时伴有皮疹。,43,型反应（细胞介导或迟发型） 临床表现 主要是接触性皮炎，一般发生在与药物接触3-12个月内，在两手手臂、眼睑、颈等处，表现为皮肤搔痒、发红丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触可逐渐消退。,44,合理处理抗结核药物不良反应方法 密切观察暂时不做特殊处理 改变用药方法和途径 进行对症或佶抗治疗 停药观察 住院治疗或抢救主要根据病人不良反应程度，年龄，病情，合并症，综合分析确定： 太过积极停药会影响化疗顺利进行 不适当的坚持治疗会带来更大伤害， 甚至危及生命,45,严重不良反应处理原则1. 立即停用所有正在服用的药物2.判定不良反应的程度3. 激素的应用4. 抗组胺药5. 解毒，对症6.补液促进排泄,46,结核药不良反应处理程序与方法 恶心、呕吐 是否药物引起？复查肝功能：排除药物性肝损害，胃肠反应?处理：调整用药时间：分次服用、睡前服用 对症 ： 止吐药物、镇静药物、补充电解质 腹泻 是否药物引起？食物因素？肠结核？大便常规检查腹泻程度处理：轻者无需处理 重者止泻剂、补充电解质、调整用药,47,药物性肝损害及处理 肝脏是药物代谢的主要场所，是药物毒性反应的靶器官，最易受药物损害。高危人群：高龄、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、营养不良监测：用药前评价、用药后监测 发生率15-30%。80%发生于用药后1-7周内。易导致肝损害药物：R TB1 1321 Z P H临床表现：一过性转氨酶升高、肝细胞坏死； 脂肪蛋白代谢障碍、黄疸； 出现黄疸者可发生急性肝萎缩，病情凶险病死率高。,48,药物性肝损害分类中毒性(慢性发作) 与药物剂量有关，肝微粒体酶系统功能障碍。有肝病史、老幼年、营养不良，酗酒、HIV感染、多种可导致肝损药合用。过敏性(急性发作) 药物作为半抗原通过免疫机制造成，肝细胞处于免疫兴奋状，常伴全身变态反应症状，发热、皮疹、关节痛、嗜酸细胞升高、此时小剂量致敏药物可诱发症状复现。,49,药物性肝损诊断1、使用抗TB药物史，2、肝炎的症状体征，肝功异常；3、除外其他原因引起的肝损；加拿大标准：转氨酶升高达正常上限3倍并有相关症状，或无症状但转氨酶升高5倍。美国标准：转氨酶升高达正常上限3倍或以上， 和（或）总胆红素大于1.5mg/dl(25.7umoI/L)中国目前标准：转氨酶和总胆红素大于2倍,50,药物性肝损处理 化疗初期单项转氨酶升高1mg/dl往往提示重症肝损害，预后不佳黄疸危害：胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死治疗 早期应用激素， 防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。用法：强的松60mg 1次/日 x 3天, 后减为60mg Qod，黄疸消退后强的松逐渐减量，一般在23周内停用。茵栀黄口服液等退黄治疗。,52, 加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复 药物治疗：甘草酸二胺类，甘利欣150mg/ qd (iv) 还原型谷胱甘肽 0.6/qd (iv) 促进肝细胞再生药物 一般治疗：卧床休息，补充足够的液量和热量， 2000 ml / 日左右，及大量维生素C,B6等。 对症治疗：积极处理腹胀，增加消化酶，促进胃肠蠕动 补充蛋白质：肝功受损，蛋白合成受影响，可出现低蛋白血症，可静脉补充支链氨基酸，饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。,53,肾功能损害处理 肾功能损害50%以上，才能被目前检测手段发现，所以以预防为主。抗TB药大多经肾排出，药物结晶、溶血、变态反应均可产生肾损害。 E 70%经肾排出； 氨基糖苷类不但经肾排出还有肾毒性； 肾功不全者可选用H.R.Z等主要经胆汁排泄的药物。,54,药物性皮疹处理 几乎所有抗TB药都能引起皮疹， 以H.P.S.TB1多见，严重者可致剥脱性皮炎。轻度者：可观察中继续抗结核治疗，辅以抗过敏处理；中度者：除皮疹外有明显水肿、出血点，立即停TB药，除用抗过敏药外加用激素；重度者：尤其有剥脱性皮炎者，立即停药住院治疗。,55,过敏性休克处理 过敏性休克致死的主要原因为急性呼吸道阻塞（59）， 其次为循环系统衰竭（15）。90的患者症状出现在过敏源暴露的数分30分内；1020在过敏源接触后78小时，甚至24小时发作。处理：患者平躺，保持呼吸道通畅；立即心、肺复苏；肾上腺素及时肌肉注射（5分钟无效可重复注射）氢化可的松使用抗过敏治疗：逯苯那敏等,56,血液系统毒副反应 诊断依据患者血液学异常是用抗TB药之后,排除同时用过其他对血液系统有影响的药物。下列几种血液学改变需停药/永久性停药。1.血小板减少性紫癜或单纯血小板减少至80x109者立即停药；血小板3-4x109以下者永久停药或改用新药；2.全血细胞减少或再障性贫血应永久停药/改变其他药物；3.急性溶血反应永久停药；处理 加抗生素抗感染，补充铁、叶酸B12等。 必要时使用激素；输血。,57,北京市一线抗结核药物不良反应发生情况 中国防痨杂志2008（4）病例来源：北京市5个区使用标准初、复治化疗方案538例 2HR(L2)EZ/4HR(L2)E 2HR(L2)EZ/6HR(L2)E411例出现一种或以上异常表现的可疑不良反应（76.4%）经关联性评价与结核药物有因果关系的确定为不良反应共188例，占34.9%轻度反应：78例 （14.5%）中度反应：104例 （19.3%）重度反应：6例 （1.1%）结论：标准化疗中不良反应发生率较高，一定程度上影响了化疗的顺利进行，但严重不良反应不多。,58,702例抗结核药物所致不良反应分析 北京胸科医院 中国防痨杂志2008（4）1222例住院病人中702例出现不良反应（57.4%）。 包括一、二线药物反应。其中332例因此需要调整治疗方案，占27.17%。最常见为血尿酸增高，其次为肝肾功能损害，过敏反应，严重胃肠反应，血液系统、神经系统反应。结论：应重视抗结核