抗组胺药的机制与应用PPT课件

抗组胺药的机制与应用1组胺 由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从 L-组氨酸合成而来 , 通过其 4 种组胺受体 (H1 、H2 、 H3 和 H4)产生效应，主要储存于肥大细胞中。 Q:想一想那几个部位的组胺浓度最高？ 组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒。 现代药物与临床 Drugs 351:2203-17.H1 H2 H3 H4分布广泛 ，如神经细胞、气道和血管平滑肌细胞、内皮细胞、表皮细胞、中性粒细胞、嗜酸细胞、单核 /巨噬细胞、 DCs、和 B、肝细胞、软骨细胞广泛，同前。如胃肠道、平滑肌、心脏等主要分布于组胺性神经元；嗜酸细胞、单核细胞、DCs主要分布在于骨髓和外周造血细胞；中性粒细胞、嗜酸细胞、 DCs、组胺受体在变态反应和炎症调节中的作用（瘙痒、疼痛；血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等）；增加组胺和其他介质的释放、增加细胞粘附分子表达；增加嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化作用，增加抗原递呈细胞功能及 B细胞活性；阻断体液免疫和 IgE产生；诱导细胞免疫 （ Th1） ；增加 IFN-分泌及自身免疫抑制 Th2细胞功能及其细胞因子释放， 抑制嗜酸性、嗜中性粒细胞趋化；抑制树突细胞白介素 12产生；诱导体液免疫、抑制细胞免疫；增加 10分泌 及诱导产生 Th2或诱导的耐受 ；自身免疫、恶性肿瘤及器官移植反应中具有重要作用可能通过局部神经元 -肥大细胞反馈环作用参与神经源性炎症反应的控制；促炎症反应作用及增加抗原递呈细胞功能增加嗜酸性粒细胞胞质中钙浓度；促进嗜酸性粒细胞的趋化作用；促进白介素 16产生组胺受体在中枢神经系统的作用睡眠觉醒周期 、饮食摄入、体温调节、情绪和攻击性行为、定位、记忆、学习功能神经内分泌突触前异受体；减少组胺、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱分泌尚未确定10抗组胺药 、概念与发展史 、抗组胺药作用机制 、理想的抗组胺药物标准 、抗组胺药分类11 、抗组胺药概念 指能通过与组胺之间竞争性结合组胺受体，从而在组织内拮抗组胺作用的一类药物。根据结合受体不同分为 H1R拮抗剂、H2R拮抗剂和 H3R拮抗剂。临床上常用 H1R拮抗剂治疗过敏性疾病，被广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。121910-1911: 组胺的发现Henry Dale and Patrick Laidlaw 首次发现组胺抗组胺药的研发历程1937:第一个抗组胺药问世Etienne Fourneau 合成第一个抗组胺药(thymo-ethyl-diethylamine); 但因抗组胺活性弱、毒性反应强而未用于临床 .1942: 抗组胺药首次用于临床Bernard N. Halpern 将首个抗组胺药物 -苯海拉明 (Antergan)用于临床 . 13H1抗组胺药的发展史第二代第一代苯海拉明扑尔敏特非那定1979氯雷他定1987西替利嗪1987依巴斯汀1990非索非那定1995地氯雷他定2002左西替利嗪2002依巴斯汀速溶片1970 1980s 1990s 2000+ 2005目前有 40多种 H1抗组胺药应用于临床1415阻断 H1受体 抑制嗜酸性粒细胞的功能活动 抑制中性白细胞产生 LTB4 抑制过敏反应的速发相 抑制过敏反应的迟发相 作用机理 双相抑制 抗敏抗炎新一代抗组胺药16 、抗组胺药作用机制 抗组胺作用 经典机制 激动剂与反激动剂理论 非特异的抗炎作用 抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质 对炎症细胞游走和激活的抑制 影响内皮细胞黏附分子的表达等17 、抗组胺药作用机制抗组胺作用 经典机制 通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用 激动剂与反激动剂理论 Hl受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活状态 正常情况下两者处于动态平衡，可以相互转化 组胺可以使活化型受体稳定，而抗组胺药使非活化型受体稳定 抗组胺药是反激动剂，可以在组胺缺乏的情况下实施对组胺受体活性的抑制18组胺受体激动剂 组胺受体激动药 是一类通过激动组胺受体而产生生物活性的药物19倍他司汀 主要激动 H1受体 ，引起血管扩张，对毛细血管的扩张作用比组胺持久，但不增加毛细血管的通透性。 扩张心脑血管，尤其对椎动脉系统有明显的扩张作用，能显著增加心脑及周围循环流血量，改善血液循环 能松弛内耳毛细血管前括约肌，增加内耳血流量，减轻内耳淋巴性水肿，消除内耳性眩晕和耳鸣。 还有对抗儿茶酚胺的缩血管作用和抑制血小板聚集作用 主要用于治疗 内耳眩晕症、耳鸣、血管性头痛及脑动脉硬化 。也可用于急性性缺血性脑血管疾病、如脑栓塞、一过性脑供血不足等。 有口干 胃部不适 恶心 头痛 心悸 皮肤瘙痒等，可加重消化性溃疡，小儿禁用 ;消化性溃疡 支气管哮喘、嗜铬细胞瘤患者及孕妇慎用。20H1抗组胺药物是反向激动剂 (inverse agonists)而非拮抗剂 (antagonists)N Engl J Med 2004;351:2203-17.21 、抗组胺药作用机制 抗炎作用机制 非 H1受体依赖性，即通过药物与膜离子相互作用，抑制跨膜钙流出道活性和 cAMP产生稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞膜，从而减少细胞内炎症介质的释放 HI受体依赖性，即通过抗组胺药与 H1受体结合，通过细胞内一系列 G蛋白偶联反应影响 NFKB活性从而减少细胞内炎症因子的产生。22 、抗组胺药作用机制 有研究比较发现，抗组胺药物治疗无效的病例，其组织中以多形核细胞浸润为主，血中除存在组胺外，还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的升高 抗组胺药物要提高疗效，与抗组胺药物的更广泛的抗炎症作用紧密相关 增加抗组胺药物的剂量。就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时，发挥更广泛的抗炎症作23 、抗组胺药作用机制 西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷他定在治疗剂量下有抗炎症作用 咪唑斯汀有明确的抗 5脂氧合酶作用，通过拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎作用24 、理想的抗组胺药物标准 疗效可靠 安全性高 副作用小 无嗜睡副作用 起效迅速 服用方便 价格合理25 、抗组胺药分类1、按照药理作用 2、按照药物结构261、按照药理作用 抗组胺药根据其和组胺竞争的靶细胞受体不同分为 H1受体拮抗剂和 H2受体拮抗剂两大类（ 1983年发现第三个组胺受体 H3）。常用的 H1受体拮抗剂 20世纪 80年代以前为第一代， 80年代以后为第二代，第二代 H1受体拮抗剂的活性代谢产物制成的药物称为第三代 H1受体拮抗剂。271、按照药理作用第一代 苯海拉明 (苯那君 ) 氯苯那敏（ 扑尔敏 ）曲普利啶（ 克敏 ） 盐酸羟嗪（ 安泰乐 ） 盐酸异丙嗪（ 非那根）第二代 咪唑斯汀 西替利嗪（ 仙特敏 ） 阿司咪唑（ 息斯敏 ）氯雷他啶 （ 克敏能、开瑞坦 ） 特非那丁（ 敏迪 ）等 28盐酸苯海拉明 性质：1.溶液呈弱酸性2.苯海拉明纯品对光稳定3.在碱性溶液中稳定，碱性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和 -二甲胺基乙醇。4.被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，甲苯酸及酚类物质。5.被过氧化氢和三氯化铁反应，生成 2， 3， 5， 6-四氯对苯醌，在水解得到 2， 5-二氯 -3， 5-二羟基对苯醌 -共轭，紫外线吸收。6.叔胺，与生物碱试剂反应。用途：苯海拉明为氨基酚类 H1受体