免疫学11-主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体n 20世纪 40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。n 各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（ major histocompatibility complex, MHC)， 人的 MHC统称为HLA。n MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。概 述一、组织相容性抗原 (histocompatibility antigen)通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。二、主要组织相容性抗原系统 (MHS)能引起较强移植排斥反应的抗原。 三、主要组织相容性复合体 (MHC)编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性的基因群。四、人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称 HLA。第一节 MHC的基因组成及特点一、小鼠 MHC H-2复合（一）定位定位于第 17号染色体短臂 （二）构成K、 I、 S、 L、 D等基因（三）根据编码分子不同分成三类1. 类基因K、 D、 L位点 -编码 类分子的 链2. 类基因3. 类基因S区（ I区与 D区之间） - 编码 C4、 C2、 B因子及 TNF等 Ir基因（免疫应答基因，基因（免疫应答基因， immune response gene） Ia抗原（抗原（ I区相关抗原，区相关抗原， I region associated antigen）：）： Ir基因编码产物基因编码产物I位点I-A亚区亚区 编码编码 类分子类分子 A和和 A链链I-E亚区亚区 编码编码 类分子类分子 E和和 E链链二、人类 MHC HLA复合体定位于第 6号染色体短臂（ 6p21,3）（一）（一） HLA复合体的结构复合体的结构1. 经典的经典的 HLA基因基因 HLA 类基因：类基因： A、 B、 CHLA 类分子类分子 HLA 类基因：类基因： DP、 DQ、 DRHLA 类分子类分子 2. 免疫功能相关基因免疫功能相关基因(1) 血清补体成分编码基因：编码血清补体成分编码基因：编码 C2、 C4A、 C4B、Bf，位于，位于 HLA 类基因类基因 (2) 抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 ：位于位于 HLA 类基因区域类基因区域 (3) 非经典非经典 类基因：类基因：位于经典位于经典 HLA I类基因类基因 (4) 炎症相关基因：炎症相关基因：1. 位于位于 HLA 类基因区内类基因区内 3. 免疫无关基因免疫无关基因 （二） HLA复合体的遗传特征1. 多基因性 :指 MHC是由一组位置相邻(或紧密连锁 )的基因座位 (locus)组成2. 单元型遗传 :连锁在 同一条染色体上 HLA不同基因座位 等位基因的 特定组合3. 多态性现象 :群体中同一基因座位上存在两个以上等位基因 4. 连锁不平衡 :两个或两个以上基因座位上的某些等位基因 同时出现于同一染色体上的几率高于随机出现的频率，此现象称为连锁不平衡A24B12DRB6DQ3alleleA24 24 A 2 A2B12 12 B 32 B32DRB6 6 DRBDQ3 3 DQ 8 DQ8 16 DRB16phenotype (表 型 )a b北欧白人具特征性的单元型北欧白人具特征性的单元型 : A1-B8汉族人特征性的单元型：汉族人特征性的单元型：A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（ 南方人）南方人）A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3 (北方人北方人 )（ 1）复等位基因（ multiple allele）位于一对 同源染色体 上对应位置的一对基因称为 等位基因 （ allele）； 由于 群体 中的突变，同一座位的基因系列称为 复等位基因 。 HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，而且各个座位基因是随机组合的，故人群中的 基因型 可达 1081010之多。A5 A10B40 B16A1 A2B8 B35甲 （ 6#） 乙 （ 6#）（二）（二） HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征MHC 类基因 MHC 类基因（ 2） 连锁不平衡n HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。n 由于 HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得 某些等位基因经常（或很少）连锁在一起 ，从而出现连锁不平衡。连锁不平衡现象（ 3）单元型n 单元型 (haplotype) 是指紧密连锁在同一条染色体上的 HLA诸位点上等位基因的组合。n 通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。 HLA这一遗传特点在器官移植供者的选择具有重要意义。A1 A2B8 B35A2 A10B40 B16父亲 母亲a b c dA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16a d b d c b c a1 2 3 4单元型遗传单元型遗传HLA 家系遗传示意图家系遗传示意图a c a d b c b d完全配合完全配合（ 25% ）部分配部分配合合 (50%) 完全不配合完全不配合（ 25% ）a b c d父父 母母HLA多态性形成的原因主要有：n HLA基因结构变异n 复等位基因n 共显性表达 HLA共显性表达HLA多态性的生物学意义 ：n 1. 赋予 种群适应多变的环境条件n 2. 实现 对机体免疫应答的遗传控制 n 3. 使 MHC成为个体的终身遗传标志n 4. 增加 了寻找合适同种器官移植供者的难度。第二节 MHC分子结构与功能一、 HLA- 类分子的分布、结构和功能（一）分布1. 存在于有核细胞 (含血小板和网织红细胞 ) 表面。淋巴细胞 肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟的滋养细胞2. 存在形式（ 1）膜结合：有核细胞表面（ 2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。 （二） 结构1. 链（重链）（ 1）胞外区1、 2功能区 抗原结合部位； 3功能区 CD8 分子结合部位；（ 2）胞内区（ 3）跨膜区 2. 2-微球蛋白（ 2m ）由 15号染色体基因编码。二、 HLA- 类分子的分布、结构和功能 （一）分布 1. APC B细胞、单核 /巨噬细胞和树突状细胞； 2. 其他 激活的 T细胞，精子和血管内皮细胞。（二） 结构1.链： 1、 2功能区2.链： 1、 2功能区1和 1：抗原肽结合部位；2： CD4分子结合部位。 peptide-binding cleft (肽结合槽 )2m15号染色号染色体编码体编码三、抗原肽 -MHC分子的相互作用1. 抗原肽的锚定残基 (anchor residue)在抗原肽 -MHC复合物中 , 抗原肽的两个或两个以上专司与MHC分子结合的氨基酸残基 , 称为锚定残基 ; MHC分子抗原结合糟中与抗原肽锚定残基相对应的氨基酸残基称为锚定位2.MHC的包容性 (flexibility) 1. 特定 MHC分子可提呈或识别带有特定共同基序的一群抗原肽抗原肽 (810aa)锚定残基抗原肽 (1317aa)锚定残基 锚定位锚定位H-2KdH-2KbY:酪氨酸 I:异亮氨酸 V:缬氨酸 L:亮氨酸 F:苯丙氨酸 F: 苯丙氨酸以上表明以上表明 :与同一与同一 MHC分子结合的不同抗原分子结合的不同抗原肽肽 ,其锚定残基往往相同或相似其锚定残基往往相同或相似 (均显示一个特征均显示一个特征性的共同基序性的共同基序 ) 共同基序 xY*xxxxxV/I* xxxxY/F*xxL*一种一种 MHC分子可以识别并结合带有特征性分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段，由此显示两者相互作共同基序一群肽段，