ICH-Q6A(PPT课件)

ICH-Q6A质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可标准：化学物质1、介绍2、 一般 概念3、术语4、指导原则4.1质量标准：定义和论证4.2常规 检测项目 /标准4.3专 属检测项目 /标准1、介绍 ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在 1990年发起 Q6A 质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可标准： 化学物质 Q6B 质量标准： 生物制品 的检测方法和认可标准1、介绍 目的 :建立起一套全球性的新原料药和新制剂的质量 标准，是化学合成的新原料药及其制剂制定标准和选择检测方法的指导原则。 范围 :只涉及批准上市的新药及制剂 (包括复方制剂 )，不涵盖临床研究阶段的药物。适用于合成与半合成抗生素和低分子合成肽，尚不适合应用于高分子肽、多肽、生物制品。 ICH 不包括放射药物、发酵制品、寡聚核苷酸、草药和来源于动植物的粗制品。2、一般概念 Periodic or Skip Testing 周期或跳跃测试指产品放行时对预选批次或 (和 )在预定的时间间隔期内进行的特定试验，而不是逐批检验，前提是认为未测定的批次仍必须符合这一产品的所有认可标准。这一概念可应用于固体口服制剂残留溶剂和微生物试验等。 Release vs. Shelf-life Acceptance Criteria 放行和稳定性（货架寿命）接受标准放行标准比稳定性标准更严格，在日本和美国，这一概念只用于内控标准，而不是法定标准。因此在这些地区法定标准从放行到稳定性均相同。在欧盟，当放行和稳定性的标准不同时，药监局要求两者有各自明确的标准。2、一般概念 In-process Tests 生产过程中的检验（中控）指在生产原料药和制剂过程中进行检验，而不是放行前正式检验的一部分。中控检验是为了在允许的范围内调节工艺中的参数，如包衣前片芯的硬度和脆碎度及片重，而在质量标准中未包括此内容。 Impact of Drug Substance on Drug Product Specifications 原料药对制剂标准的影响通常，原料药中已控制的质检项目在药物制剂中不必重复。例如，制剂中就不必检查已在原料药中控制过的并且不属于降解产物的杂质。3、术语术语高水溶性的药物Highly Water Soluble Drugs 在 pH 为 1.26.8 的范围内，剂量除以溶解度所得的体积 250ml 的药物。如化合物 A，在 370.5 和 pH6.8 时最低溶解度可达到 1.0mg/ml，它有 100mg、 200mg 和 400mg 的规格。因为它的剂量除以溶解度所得的体积大于 250ml(400mg 1.0mg/ml 400ml)，所以该药物被认为是低溶解性的。快速溶出制剂Rapidly Dissolving Products 分别在在 pH 为 1.2、 4.0、 6.8 的介质中， 15 分钟内溶出量均不低于标示量 80的立即释放的固体口服制剂立即释放Immediate Release 在胃肠道中溶出，并且不是为了延迟或延长药物的溶出或吸收修饰释放Modified Release 通过选择释药时间和 (或 )位置以达到治疗和方便的目的。修饰释放的固体口服剂型包括延迟和持续释放制剂。延迟释放Delayed Release 口服后，药物在一定时间后才能释放，而不是立即释放持续释放Extended Release 某种处方制剂，在服用后，能使药物在一段时间内持续释放3、术语术语杂质Impurity(1)新原料药中，除原料药以外的任何成分(2)制剂中，除原料或辅料以外的任何成分己鉴定杂质Identified impurity 已获知结构特征的杂质未鉴定杂质Unidentified impurity 只能通过定性分析确定的杂质 (如色谱保留时间 )特定杂质Specified impurity 一种未鉴定或已鉴定的杂质，在标准中单独列出，并设立限度降解产物Degradation product 药物分子长时间放置和 (或 )受光、温度、 pH、水的作用或与辅料和 (或 )与直接接触容器 /封闭系统的反应，发生化学变化而产生的分子称降解产物，也称为分解产物3、术语术语手性Chiral 不与它的镜像重叠的一些物体，如分子、构型和宏观物体 (如结晶 )对映体Enantiomers 分子式相同，空间排列不同，不与其镜像重叠的化合物。外消旋体Racemate 两种对映体等摩尔混合物 (固体、液体、气体或溶液 )，它没有光学活性复方制剂Combination product 含有一种以上原料药的制剂4、指导原则 定义质量标准由一系列的检测项目、检测方法和认可标准组成，这些标准以限度值、范围或其他描述来表示。质量标准由生产厂家提出和论证、药监局批准，并作为批准产品的依据。注意：经申报批准使用的质量标准，如要修改，需事先经药监局批准。 论证质量标准最初提出时，应递交每一个方法和限度的合理解释。论证应参考相关的研发数据、药典标准、用于毒理和临床研究的原料药及制剂的试验数据、加速试验和长期稳定性研究的结果；考虑到分析方法和生产的波动，应制订一个合理的范围。4.1 质量标准 ：定义和论证4、指导原则原料 药 制 剂性状 对 新原料 药 状 态 （如固体、液体）和 颜 色的定性描述对剂 型（如大小、形状、 颜 色）的定性描述。如果在 贮 存中 颜 色 发 生 变 化，可考 虑进 行定量分析。鉴别 应 具 专 属性，如 红 外光 谱 （ IR）。如 仅 以一个色 谱 保留 时间 作 为鉴别 是不具 专 属性的，通常用两种不同分离原理的色 谱 方法或用一种色 谱 方法与其他 试验结 合，如 HPLC/UV DAD、HPLC/MS 或 GC/MS。如果新原料 药 含有 盐 ， 应进 行每个离子的 鉴别 。具光学活性的新原料 药 ，也需 进 行 专 属性 鉴别 或 进 行手性含量 测 定。制 剂 的 鉴别试验应 制 订 其所含的新原料 药 的 鉴别 ，需双重 鉴别 。含量 应选专 属性 强 、能反映 产 品 稳 定性的方法 同原料 药杂质 包括有机、无机 杂质 和残留溶 剂参考 ICH Q3包括有机 杂质 、无机 杂质 和残留溶剂 。4.2 常规检测项目 /标准 ： 适用于 所有新 原料药 /制剂4、指导原则4.3 专属性检测项目 /标准新原料药（ a）物理化学性质如水溶液的 pH、熔点 /熔距、折光率。测定这些性质的方法通常独特，无需过于复杂，如毛细管测溶点，阿贝折射仪测折光；（ b）粒径 对一些打算制成固体或混悬剂的新原料药，粒子大小将显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性。（ c）多晶型 有些新原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。判断多晶型是否存在的方法如：熔点（包括热层显微镜）、固体形态的红外光谱、粉末 X 线衍射、热分析法 差热扫描（ DSC）、热重分析（ TGA）和差热分析（DTA） 、雷曼光谱、电子扫描显微镜、固态 NMR（磁共振光谱）。4、指导原则4.3 专属性检测项目 /标准新原料 药 是否 为 手性化合物？在原料 药 放行和（或） 认可 试验 中需要确 证 手性原料 药 的 标 准中需做： 手性 鉴别 手性含量 测 定 对 映体 杂质制 剂 的 标 准中需做： 手性含量 测 定 对 映体 杂质不需要做手性的 鉴别 、含量和 杂质 的 试验是，并且是外消旋体是，并且是单个对映体否（ d）手性新原料药试验 ：4、指导原则4.3 专属性检测项目 /标准新原料药(e)水分 若已知新原料药易吸潮或吸湿后降解，或原料药含结晶水，需测定水分。在一些情况下，可以用干燥失重法，但首选卡尔 -费休法。(f)无机杂质 硫酸盐灰分 /炽灼残渣的检验方法和认可标准可参照药典方法。其他无机杂质可用其他合适的方法来测定，如原子吸收光谱。(g)微生物限度 微生物项目的方法和认可标准应根据原料药性质、生产方式和制剂的预期用途而定。例如，在生产无菌原料药时，要用无菌试验。用于生产供注射用制剂的原料药，要用内毒素试验。4、指导原则4.3 专属性检测项目 /标准片剂 (素片和包衣片 )和硬胶囊(a)溶出度 1.对立即释放的剂型，通常进行单点测定。2.对修饰释放的剂型，应建立合适的试验条件和取样方法，例如，对持续释放制剂，应采用多时间点取样，对延迟释放制剂（肠溶制剂），应采用二步试验 (连续或平行使用不同的溶媒 )。3.对持续释放制剂，一般在任何指定的时间点，平均释放速率的允许变化值不得超过标示量的 10 (即总变化为 20：如规定 50+/-10，则可接受的范围是 40 60 )(b)崩解 对于快速溶出的药物制剂，并且含有的原料药在生理范围内溶解性很好 ，其崩解试验可以代替溶出。4、指导原则4.3 专属性检测项目 /标准片剂 (素片和包衣片 )和硬胶囊(c)硬度 /脆碎度 在生产过程中进行控制。如对制剂质量有重要影响 (如咀嚼片 )，则应制定入标准。(d)剂量单位均匀度 含量均匀度 /重量差异(e)水分 在一些情况下，可以用干燥失重法，但首选卡尔 -费休法。(f)微生物限度 一般制剂均要检测，除非所有原辅料生产前已检测过，并能证明生产过程中不会再被微生物污染。对口服固体制剂，可根据有关的实验数据和经验进行跳跃试验。经科学的论证，可建议免做微生物限度试验。认可标准中应制订需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及不得检出的特定致病菌 (如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌假单脑梭菌 )4、指导原则4.3 专属性检测项目 /标准口服液体制剂和用于配制成口服液体的粉末剂，如颗粒剂、 预 混悬剂(a)剂 量 单 位均匀度 (b)pH(c)微生物限度 (d)抗微生物防腐 剂 含量(e)抗氧 剂 含量 (f)萃取物(g)乙醇含量(h)溶出度 除了上述的 项 目外， 对 口服混 悬剂 和配制成混 悬剂 的干粉末制 剂 来 说 ，必要 时 (原料 药 不溶解 )， 应进 行溶出 试验 并制 订认 可 标 准(i)粒径分布 适用口服混 悬剂(j)再分散性 适用 贮 藏 时 要沉降 (产 生沉淀 )的口服混 悬剂 ；可采用振摇 的方法(k)流体学特性 适用 较 粘稠的溶液或 悬 浮液， (粘度比重 )(l)比重 适用于口服 悬 浮的、比 较 粘稠的或由非水溶 剂 配制的溶液(m)复溶 时间 适用要求 进 行重新配制的干粉末制 剂(n)水分 适用需要重新配制的口服制 剂4、指导原则4.3 专属性检测项目 /标准非肠道制剂(a)剂 量 单 位均匀度 (b)pH(c)无菌 (d)内毒素 热 原(e)微粒 (f)水分(g)抗微生物防腐 剂 含量 (h)抗氧 剂 含量(i)萃取物 对 非 肠 道制 剂 来 说 ，控制容器 /封 闭 系 统 的萃取物明 显 比口服液体制 剂 更重要。然而，如果研 发 和 稳 定性数据表明萃取物始 终 低于可接受的安全限度，可取消 该试验(j)给药 系 统 的功能 试验包装在注射器、自动注射盒或相当的容器中的非肠道制剂应有给药系统功能的试验方法和认可标准。这些包括注射能力控制、压力、密封性 (泄漏 )和 (或 )一些参数。(k)渗透 压 当在标签上注明制剂的张力时