[医药卫生]多发性骨髓瘤的诊断和治疗-sp

多发性骨髓瘤的诊断和治疗中山大学附属第一医院血液科罗绍凯诊断标准n 细胞学标准n 骨髓涂片中浆细胞或异常浆细胞（骨髓瘤细胞）超过 10%n 组织活检证实为浆细胞瘤n 其他n 血清中大量 M蛋白： IgG 35g/L, IgA 20g/L, IgD 2.0g/L, IgE 2.0g/L, IgM 15g/Ln 尿中轻链蛋白（本 -周蛋白） 1.0/24hn 放射学溶骨性的证据或（及）无其他原因的广泛骨质疏松n 如细胞学标准两项同时存在，或细胞学标准中任一项加上其他三项任何一项都可确诊为 MMn 在 临床实践中，由于部分轻链型 MM患者n 血清丙种球蛋白不增高甚至降低n 血沉降不加快或仅轻度加快n 免疫球蛋白常规定量测定 IgG、 IgA、 IgM均减低n 血清蛋白电泳未出现高而基底窄的尖峰n 因此，这部分病人往往多次住院尚未能确诊。n 我院自 2000年以来，新诊断 MM 75 例n 确诊为轻链型者为 16 例，（占 21%）n 所以我们建议对存在下列临床情况者，必须做血清蛋白免疫固定电泳和血、尿的本 -周蛋白电泳，以防漏诊n 持续、无法解释的腰背痛伴身高变矮和广泛骨质疏松（特别是男性和绝经期前妇女）。n 提示脊髓和神经根压迫的症状，如背痛、下肢酸软乏力、肢体麻木、知觉减退、大小便失常、瘫痪。n 提示存在高粘滞综合征：头痛、头晕、眼花、视力下降、眼底检查示视网膜静脉扩张伴渗血、出血。n 肾功能损害尚未找到原因者（尤其老年人特发肾综时）。n 反复或持续感染、典型的正色素性贫血、未明原因的出血和血钙增高者。MM的治疗n 单纯观察n 对于冒烟型 MM/惰性 MM， 即符合 MM诊断标准，但无贫血、高钙血症、肾功不全、溶骨改变、骨痛的患者，宜密切观察而不予马上治疗，每 3个月行详细体检并查血、尿生化及异常蛋白、 2-MG、 CRP、 LDH、 X线骨骼学检查n 放射检查证实有骨病时需立即开始治疗n 细胞遗传学检查提示， 13号染色体部分或完全缺失（是一个重要的预后不良因素）者，即使无症状亦需立即开始积极治疗。MM的治疗n 局部手术切除 +局部放疗n 适用于孤立性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤（多见于鼻咽部、鼻窦的粘膜下）。MM的治疗n 支持和对症治疗n 水化，保护肾功能：所有病人维持足量的水化，液体入量至少3L/d， 尽量避免使用有潜在肾毒性的药物。n 高钙血症：见于约 1/3患者，静滴生理盐水及肾上腺糖皮质激素；静滴二膦酸盐类；有效的化疗对降低血钙至关重要。n 骨病的疼痛：止痛剂：肾功不全者避免使用 NSAIDs； 有效化疗、局部放疗对止痛效果显著；长期使用二膦酸盐类对骨病和止痛有效。可减少骨骼并发症、缓解溶骨症状。嘱患者睡硬板床，必要时矫型外科固定防骨折。n 高粘滞综合征：血浆置换可迅速降低血中 M蛋白，减少 M蛋白产生在于有效的化疗MM的治疗n 肾功 衰竭：控制感染，纠正高钙、脱水及电解质、酸硷失衡，急性肾衰应予 VAD等方案迅速减轻瘤负荷，年较轻者可用血浆置换。症状性氮质血症患者需行血透或腹透。n 贫血：雄激素； Hb 60g/L酌情输同型浓缩 RBC； EPO：1万 U/W， 8周后减量维持，对 60-80%患者有效。随机对照实验证实 EPO能提高没有肾功能损害患者的 Hb水平和减少输血需求。n 脊髓压迫：放疗、地米、罕用手术治疗。n 感染：及时静脉予有效杀菌性抗生素 +/-静注 IVIG。n 沮丧和焦虑：心理治疗、药物治疗。MM的治疗策略 临床流程骨髓瘤二 磷酸盐化疗大剂量马法兰平台期 /CR姑息治疗：止痛剂、反应停、地塞米松、放疗、临终关怀新近的实验性治疗 长期复发 /进展失败 /难治复发 /进展平台期大 剂量+PBSC/AMBT异基因移植C-VAMP/VAD标准化疗-IFN治疗策略 仅供参考的临床治疗选择n 初始治疗方案选择n 年较轻，拟行 ASCT/Allo-SCT者选 VAD方案。n 肾功能重度衰竭者，选用 VAD方案。n GFR 30ml/min的患者不应使用含有马法仑的方案。n GFR 40-50ml/min时，马法仑的剂量应减半。n GFR在 10-50ml/min时， CTX应减少 25%； 10ml/min时， CTX的剂量应减半。n VAD3-4疗程后早期自体外周血干细胞移植中位生存期 65个月，晚期为 64个月。马法仑 强的松为首选方案 适合于n 不准备行大剂量化疗 干细胞移植者；n 70岁患者、 60 70岁体能状态较差者；n 治疗前 ANC应 1.010 9/L， PLT7510 9/Ln 如 ANC和 PLT达不到上述要求，改用 Cy-W方案n 治疗需进行至平台期（ M蛋白稳定 3个月）n GFR30ml/min者C-VAMP方案比 VAMP方案有更高的 CR率（ 24% VS 8%）单用大剂量地米适于 严重全血细胞减少 肾功能不全 需多部位局部放疗者大剂量化疗联合 ASCTn 60 岁初治n 6070岁体能状态良好者n 预处理方案，应是单药化疗 Melphalan 200mg/m2， 不加用放疗n 不建议体外净化移植物n 严重肾功能损害者需在水平较高的移植中心进行n 建议长期应用，理由：n 随机对照实验已证实，二膦酸盐能降低骨患、减轻疼痛、改善生活质量、减少手术和放疗的需要。n 接受长期二膦酸盐的 MM患者可能有生存优势。n 晚近的研究表明：某些新型的二膦酸盐具靶向治疗作用，如 ibandronate或 Zoledronic acid可以阻断MM细胞与 BMSC的粘附，克服细胞粘附介导的耐药（ CAM-DR）， 并直接导致 MM细胞的凋亡，达到治本的目的。n 使 IL-6分泌减少，从而减少骨的丢失。二膦酸盐的应用原 发难治性 MMn 对烷化剂耐药 改用 VAD60%有效。但很快又耐 VAD。n 对 VAD耐药的年轻患者仍可能对大剂量马法仑有效。n 治疗目标定位：控制症状，最大限度地提高生活质量。复发 /进展性 MMn 治疗目标定位：控制疾病、缓解症状、改善生活质量和延长存活期n 早期复发预后差 姑息治疗或参加治疗试验。n 在一段长期稳定的平台期后复发或进展的患者可能对进一步的治疗反应良好，可选择n MP或 VAD类似方案n 每周 CTX方案n 大剂量地塞米松n 沙利度胺 +/-其他药物n 大剂量化疗 +干细胞移植沙利度 胺（反应停）n 迄今的资料支持：对复发 /难治性提供沙利度胺治疗是合理的。对 30-60%的患者有效。n 沙利度胺作用机制：抗血管新生。n 我科的实验研究提示，沙利度胺能抑制 IL-6、TNF 、 IL-11等的生成，增加 IFN 、 IL-2的生成（通过诱导 CD8+的细胞分泌 IFN 、 IL-2） 从而抑制 MM细胞生长，诱导 MM细胞凋亡。n 此外，沙利度胺能调节粘附分子的表达， 影响MM细胞的生存、生长 。反应停联合地米治疗初治 MM的疗效病例数 有效率26 77% Rajkumar et al, 200116 69% Weber et al, 2001反应停和地米治疗复发 /难治 MM疗效病例数 有效率 说 明26 26% 所有患者单 用反 应 停无效Weber et al (1999)27 26% Tosi et al (2001)44 48% Palumbo et al (2001)7 43% 单 用 反 应 停无效 Durie et al (2001)反应停联合化疗的疗效方案 病例数 PR 晚期 /其他情况Hyper CDT 14 84% 晚期 Kroff et al 2000T-CED 42 78% 晚期 Moehler et al 2000T CD 24 50% 先前治 疗过 Dimopoulos et al 2001TVAD 12 100% 11/12原 发 ，1/12晚期Oakervee et al 2002aMPT 13 38% 初 诊 Oakervee et al 2002bMPT 9 44% 复 发 Oakervee et al 2002bBLT-D 55(40可 评 估） 93% 46例晚期 Coleman et al 2001BLT-D： 甲基 红 霉素，小 剂 量反 应 停，地塞米松-IFN有争议，不建议用于诱导治疗，建议用于肿瘤负荷较低时，或平台期治疗 MM可能的靶分子 作用于 MM发病机制某一环节上n 针对骨髓微环境n 蛋白酶体抑制剂： PS-341等在体内外对多种肿瘤细胞株均有抗瘤活性，能阻断核转录因子 NFKB依赖的BMSC分泌 IL-6， 从而诱导 MM细胞凋亡； PS-341能诱导多种 MM细胞株及新鲜分离的 MM细胞的凋亡，抑制MARK触发的 MM细胞的生长和克服 IL-6所致的 MM细胞对凋亡的抵抗。n 第三代双膦酸盐，如 Zoledronic acid， Ibandronate可以阻断 MM细胞与 BMSC的粘附，克服细胞粘附介导的耐药（ CAM-DR）， 并直接诱导 MM细胞的凋亡，达到治疗 MM的效果。针对新生血管n 反应停（沙利度胺，酞咪哌啶酮）及其类似物有肯定的抗血管新生作用。TNF相关凋亡诱导配基（ TRAIL）n TRAIL通过与死亡受体（ DR） 结合，激活 Caspase级联式反应，最终导致 MM细胞凋亡。n 对 TRAIL敏感的 MM细胞， PS-341与 TRAIL有协同作用。此外，对地米、阿霉素、马法仑和米托蒽醌耐药的 MM细胞， TRAIL也有诱导其凋亡的作用。n TRAIL对正常 CD34+细胞、 CFU-GM及 BFU-E并无毒性，与 PS-341或阿霉素联合使用，也不增加对正常 B细胞的毒性。n TRAIL对 MM有明显抑制作用，并可克服 MM细胞对常规化疗的耐受性，有望成为 MM序贯治疗方案的组成部分。针对受体酪氨酸激酶（ RTK）n RTK与 MM的发生、发展及溶骨病变关系密切，可能是 MM有希望的治疗靶分子。因此， RTK阻滞剂可能是 MM有希望的治疗药物。n RTK阻滞剂分两大类：n Quinzolinesn Pyridopyrimidisces针对组蛋白去乙酰基酶（ HDAC）n HDAC抑制剂（ FR901228） 可上调 CLL细胞 bax及下调 P27水平，对新鲜分离的 CLL细胞具有显著的选择性杀伤作用，而对正常造血干细胞仅有轻微的毒性。因此，推测其对同属于 B细胞来源的 MM可能也有作用。针对法尼西基转移酶（ Ftase）n RAS基因（尤其 N-Ras） 的突变激活与 MM的发生、发展关系密切，因此， Ras蛋白也是一个具有临床价值的 MM治疗靶分子。 Ras蛋白由胞浆内前体蛋白经一系列蛋白翻译后的装饰并定位于细胞膜上，才能完全发挥其生物效应。这一过程必经法尼西化。所以，法尼西基转移酶抑制剂可用于 MM的治疗。法尼基转移酶抑制剂有三大类：n CAAX Peptidomimeticsn 法尼西双磷酸盐类似物n 双底物类似物VAD的替代方案 DVDVA