原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所--胡昌勤.ppt

抗生素室原料药中杂质的控制与案例分析中国药品生物制品检定所胡昌勤抗生素室杂质质控理念的变迁uImpurity Profile （ 杂质谱 ） : A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。纯度控制杂质控制杂质谱控制第一次飞跃第二次飞跃抗生素室头孢泊肟酯有关物质分析的 HPLC色谱图1=头孢泊肟， 2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体 A， 3=头孢泊肟酯异构体 A，4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体 B+ 3异构体， 5=头孢泊肟酯异构体 B+反式头孢泊肟酯 A， 6=反式头孢泊肟酯 B， 7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体 A， 8=NAC-CPOD-PRX异构体 A， 9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体 B， 10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体 B， 11=头孢泊肟酯开环二聚体 A， 12=头孢泊肟酯开环二聚体 B杂质谱控制与杂质控制的区别？抗生素室杂质谱控制的整体解决方案抗生素室原料药杂质控制的相关法规uQ3A： 新原料药中的杂质uQ3B： 新药制剂中的杂质uQ3C： 残留溶剂化学药品杂质研究的技术指导原则抗生素室对新原料药中的杂质如何进行阐述？u化学方面分类与鉴定报告杂质的控制（检查项目、限度）分析方法u安全性方面对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质）的安全性评估抗生素室杂质的分类u有机杂质反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等u无机杂质试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等u残留溶剂常用的有 69种抗生素室基本术语uQualification(界定 )：是获得和评价 与研发新药相关的杂质的 数据的 过程 ，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。uReporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。uIdentified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。uQualificated threshold (界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。抗生素室新药原料药的杂质限度最大日 剂 量 报 告 阈值 鉴 定 阈值 界定 阈值2g 0.05% 0.10%或 1.0mg(取最小 值 ) 0.15%或 1.0mg(取最小 值 )2g 0.03% 0.05% 0.05%（以原料药的响应因子计）抗生素室如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？抗生素室研究报告中对有机杂质的基本要求u对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些 实际存在的杂质和潜在的杂质 进行综述。u根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物；u根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质；u根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物；u根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。抗生素室头孢噻肟钠（ Cefotaxime Sodium）杂质的控制u以头孢菌素 C为起始物，先经化学或酶催化反应生成 7-氨基头孢烯酸（ 7-ACA），然后进行酰化反应生成头孢噻肟酸（ CTAX），最后生成头孢噻肟钠（ CTAX-Na）。抗生素室头孢菌素的各种可能的降解反应类型 -内酰胺环的降解 氢化噻嗪环的双键异构（ -异构）抗生素室3. 6、 7位氢的反向异构 抗生素室4. 7位碳相连的侧链反应 分子结构中 7位碳侧链上有 -氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢来星、头孢克罗等药物，还可发生分子内亲核反应，生成哌嗪二酮衍生物的降解物 抗生素室具有苯苷氨酸侧链的 -内酰胺抗生素可以降解为 2-羟基 -3-苯基吡嗪衍生物，这种化合物具有荧光特性，头孢克洛 、氯碳头孢均会产生这种降解产物。 抗生素室5. 发生在 R3取代基的反应 当 3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。 抗生素室6. 双键顺反式异构（ E-异构）7. 酯的水解 8. 聚合反应9. 其它反应头孢曲松、头孢噻肟、头孢它啶、头孢地尼等有甲氧亚氨键的头孢菌素均会产生 E-异构体，多数在光照的情况易发生此类反应。 抗生素室基于降解反应的杂质分析发生在头孢菌素 R3取代基的降解反应 当 3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。 1. 杂质 B、杂质 E可以源于头孢噻肟的降解抗生素室杂质谱分析u头孢噻肟有关物质分子结构抗生素室u头孢噻肟钠的合成工艺抗生素室u由于起始物头孢菌素C含有 DAO-CC、 DA-CC和 CC-LT等杂质，在半合成步骤中发生相同的反应，分别生成 DAO-ACA、 DA-ACA和 ACA-LT，进而生成 DAO-CTAX、DA-CTAX和 CTAX-LT等杂质。 2. 杂质 E可以源于起始原料3. 杂质 E可以源于合成中的任一中间过程抗生素室杂质谱分析u头孢噻肟有关物质典型色谱图（ 235nm）抗生素室杂质谱分析u头孢噻肟有关物质 杂质 B含量最大，杂质 C含量最低 合成副产物：杂质 A、杂质 E和杂质 G 降解杂质：杂质 F抗生素室u生产工艺中产生的杂质抗生素室u阐述清楚产品中可能存在那些杂质杂质的来源生产工艺中通过何种手段去除或控制这些杂质的产生实际产品中这些的杂质水平及变化抗生素室加替沙星及其十种杂质对照品的色谱图加替沙星注射液杂质谱分析 色谱条件：以三乙胺磷酸溶液 三乙胺溶液（ 1 100），用磷酸调节 pH值至 4.30.05-乙腈（ 87： 13）为流动相，检测波长为 325nm，柱温为30 ，流速为每分钟 1ml。 色谱柱 :SHISEIDO CAPCELL PAK C18抗生素室加替沙星及 10个已知杂质的