血液患者侵袭性真菌感染诊治策略

孟繁军青岛大学医学院附属医院小鸡炖蘑菇 侵袭性真菌感染 :严重菌群失调严重免疫功能紊乱疾病严重状态 (“临终状态”)长期重度中性粒细胞减少的病人 ： 33 50；肾移植： 14；肝移植： 42；肺心： 35；所有真菌感染中，曲霉感染导致的死亡率最高。 深部真菌感染发病率明显上升；深部真菌感染发病率明显上升； 念珠菌属中非白念株增多，其他真菌感染增多尤其是念珠菌属中非白念株增多，其他真菌感染增多尤其是曲霉菌，造成治疗困难，死亡率高；曲霉菌，造成治疗困难，死亡率高； 不同科室的病人发生感染的真菌不同不同科室的病人发生感染的真菌不同 , 在同一个体内在同一个体内可能同时伴有两种或两种以上的真菌感染；可能同时伴有两种或两种以上的真菌感染； 对氟康唑、二性霉素对氟康唑、二性霉素 B的耐药菌株产生，并有增加的的耐药菌株产生，并有增加的趋势；趋势； 诊断困难。预后严重，病死率高诊断困难。预后严重，病死率高 (念珠菌念珠菌 40， 侵袭性曲菌病侵袭性曲菌病 50 100 ) 现有抗真菌药，品种少，疗效尚不满意，毒性大。现有抗真菌药，品种少，疗效尚不满意，毒性大。IFI导致的死亡率不断攀升McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA.et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):641-7德国一项回顾了 1978年至 1992年11000例尸检结果的研究显示，IA感染增加了 17-60%德国 19781992因 IA导致的死亡率增长了近 4倍，其中骨髓移植患者 IA感染死亡率最高，达 87-90%曲霉已成为最重要的致病真菌中国医院内 SFI发病率在近 20年也日趋增高美国 19801997中国 近20年1. Kullberg BJ, Oude Lashof AM. Epidemiology of opportunistic invasive mycoses. Eur J Med Res. 2002 May 31;7(5):183-912. 刘正印 ,盛瑞媛 ,李旭丽等 . 院内真菌感染 149例分析 . 中华医学杂志 2003年 3月第 83卷第 5期 399-402传统诊断率低下易导致 IFI漏诊1. Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91:1068-1075.2. Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) Haematologica. 2006;91;986-989.2008版 IDSA 曲霉病的治疗指南 诊断方法 优点 缺点培养 可区分曲霉及其他丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常获得阴性结果全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性细胞学检查组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断依据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性CT检查 晕轮征、空气新月征等有助于早期诊断其他某些真菌或细菌感染也有可能出现类似征象在免疫正常宿主的相关研究较少Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie,David W. Denning. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. IDSA Guidelines for Aspergillosis .CID 2008:46 (1 February) :327-3602007年 7月血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 (修订版 )中华内科杂志2007年 11月重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南中华内科杂志2009年 2月 2009年 7月实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南中华医学会器官移植学分会儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南中华儿科杂志编辑委员会中华医学会儿科学分会呼吸学组主要危险因素患 者 环 境 非医院 因素危险因素Praz-Christinaz SM, Lazor-Blanchet C, Binet I,et al. Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation. Transpl Infect Dis. 2007 Sep;9(3):175-81.IFI感染 无 特征性临床体征临床体征Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-160101020304050607080901001个大结节 晕轮征 实变 梗死形状的结节空洞 空气半月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征有晕轮征的患者治疗反应好(成功率为 52% ，而没有者成功率为 29%) 1. Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-92. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-994%61%30% 27%20%10%预防用药预防用药 经验性治疗经验性治疗 抢先治疗抢先治疗 目标性治疗目标性治疗高危患者高危患者 拟拟 诊诊 临床诊断临床诊断 确确 诊诊感染感染过程过程临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略中华内科杂志。中华内科杂志。 2007;46。N %诊断级别确诊 12 10.3临床诊断 35 30.0拟诊 70 59.8感染部位真菌血症 9 7.7肺部 57 48.7肝脾 9 7.7中枢 3 2.6不明 39 33.3经验性抗菌治疗的概念经验性抗菌治疗的概念经验性抗真菌治疗的必要性经验性抗真菌治疗的必要性经验性抗真菌治疗的程序经验性抗真菌治疗的程序经验性抗真菌治疗的疗效判定经验性抗真菌治疗的疗效判定小结小结当病人病情较危重，短时间内尚无法明确感染性病原体，又需要当病人病情较危重，短时间内尚无法明确感染性病原体，又需要进行治疗干预时，根据病人的基础疾病、感染特点、现有临床和实验进行治疗干预时，根据病人的基础疾病、感染特点、现有临床和实验室检查资料结合现有抗感染药物和其他手段的特点选择的治疗措施称室检查资料结合现有抗感染药物和其他手段的特点选择的治疗措施称为为 感染性疾病的经验性治疗感染性疾病的经验性治疗 。粒缺发热患者经广谱抗生素治疗 4天以上无效或起初有效但 3 5 d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。 Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760Overall crude mortality = 63% (375/598)Adapted from Cornet M et al.621病例 确诊 (n=115) 拟诊 (n=506)持续粒细胞缺乏且未接受经验性治疗患者真菌感染的发生率持续粒细胞缺乏且未接受经验性治疗患者真菌感染的发生率Pizzo et al. (1982) 18EORTC (1989) 28*Guiot et al. (1993) 26*Corey and Boeckh (2002) 45Maertens et al. (2005) 21* Autopsy-based data为何需要经验性抗真菌治疗为何需要经验性抗真菌治疗 2？如果接受经验性抗真菌治疗如果接受经验性抗真菌治疗 ,其真菌感染发病率其真菌感染发病率约约 4-8%， 大大低于未接受经验性治疗的患者大大低于未接受经验性治疗的患者 真菌真菌 诊断技术的缺陷，使得许多感染确诊过迟，或仅在尸检中得以证实12小时后平均死亡率为小时后平均死亡率为 33.1%院内死亡率院内死亡率(%)*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。 P=0.169一项自一项自 2001年年 1月至月至 2004年年 12月对月对 157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系。治疗的时间与患者死亡率之间的关系。2.Morrell M et al. antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.12小时小时 *内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为 11%超过超过 12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达 33%使病人的真菌感染能尽快得到控制，避免并发症使病人的真菌感染能尽快得到控制，避免并发症的发生或减低其程度，最终降低病死率，使病人康的发生或减低其程度，最终降低病死率，使病人康复或原发病得以完成治疗。复或原发病得以完成治疗。（ 1） 治疗前病人危险度评估、感染真菌类型初步判断治疗前病人危险度评估、感染真菌类型初步判断（ 2）治疗前相关感染病原学诊断所需样品的收集和送检；）治疗