2型糖尿病发病机制与治疗的新进展PPT课件

2型糖尿病发病机制与治疗的新进展1病理生理学机制演变从 “三重奏 ”到 “恶兆八重奏 ”2 T2DM的病理生理机制最初为肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗胰岛 细胞功能受损 DeFronzo教授认为除了这三个方面外 ,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程三重奏3不协调的四重奏 脂代谢紊乱 脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强， 游离脂肪酸（ FFA） 释放入血 增多，成为 T2DM的第 4种病理生理机制 FFA增加在 2型糖尿病的发病机制中居于核心地位 ,它能够引起细胞胰岛素分泌缺陷增加肝糖输出减少肌肉组织对葡萄糖的摄取4精粹的五重奏 肠促胰素（GLP-1）作用减弱 肠促胰岛素效应减弱IGT及 T2DM患者餐后GLP-1分泌减少糖依赖性胰岛素释放肽 (GIP)水平升高 使得 GLP-1类似物应运而生5尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏 胰岛 细胞分泌胰高血糖素增多2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高 ,会导致基础肝糖输出增加 肾小管对葡萄糖的重吸收增加肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白 2(SGLT2)有关 ,而 2型糖尿病患者的 SGLT2增加 ,葡萄糖重吸收增加6中枢神经递质功能障碍 下丘脑对血糖的调控紊乱下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示 ,与身材较瘦的人比较 ,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱 ,并且达到最大抑制的时间明显延迟。 7 DeFronzo教授将所有这些影响 2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理 “恶兆八重奏 ” “八重奏 ”进一步揭示了 2型糖尿病病理生理的复杂性 ,为临床用药带来了新的思考8T2DM治疗现状 血糖控制不理想 T2DM以胰岛素抵抗及 细胞功能缺陷为特征 ,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和 (或 )空腹血糖受损 (IFG)、糖尿病 ,最终导致多种并发症。 细胞功能在病程中逐渐衰退 ,但初始衰退远早于预期。有研究发现 ,处于 IGT阶段的患者,细胞功能丧失已高达 80%。9T2DM治疗现状 血糖控制不理想 盖德 (Gaede)等研究发现 ,仅有 15%的患者达到糖化血红蛋白 (HbA1c)6.5%的控制目标 UKPDS研究 随访 6年后发现 ,现有治疗 (包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗 )未能改变 T2DM自然病程 2006年发表在 新英格兰医学杂志 上的 ADOPT研究显示 , 罗格列酮 、 二甲双胍 和 格列本脲 单药治疗 5年累计失败率分别为 15%、 21%和 34% 现行 T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。10T2DM的自然病程及现行治疗方案 11T2DM血 糖控制不理想的原因 现行方案保守 , 遵循 “阶梯式 ”原则 , 血糖长期控制不佳 ,当患者不得不使用胰岛素治疗时 , 细胞功能已严重衰退 未实现个体化治疗 处方降糖药保守，缺乏可阻断 细胞功能衰竭的新药 胰岛素作为治疗的最终手段 ,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制 ,消除葡萄糖毒性作用 ,部分恢复早时相胰岛素分泌 ,保护胰岛 细胞功能 ,并延缓并发症发生。 12T2DM的治疗应当遵循的原则 基于 T2DM生理病理 “八重奏 ”, DeFronzo教授认为 需用多种药物联合纠正 T2DM的多种病理生理缺陷 对 T2DM的治疗应当基于已知的病因 ,而不只是简单的降低 HbA1c 必须在 T2DM自然病程早期给予干预 ,阻止 细胞功能衰竭13T2DM治疗新模式 14基于病理生理机制的治疗模式： 生活方式干预 +二甲双胍 +吡格列酮 +GLP-1类似物 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用， GLP-1类似物和吡格列酮可以保护 细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消 TZD引起的体重增加 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应 3药联合能够充分发挥益处，有望 HbA1c6.0%15促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢降糖药不同的基础：作用机制不同16GLP-1在人体中的效用 : 肠促胰素调节血糖的作用机制 17心肌梗死 全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet 1998;352:854-865.二甲双胍有大血管收益，而磺脲类 /胰岛素无UKPDS研究：182型糖尿病防治新策略19SELECT高质量降糖六大要点 平稳 Smooth 早期 Early 长期 Long-term 有效 Effective 联合 Combination 降低总危险 Total Risk Reduction20平稳控制血糖 Smooth 降低高血糖 避免低血糖 减轻血糖波动21低血糖是血糖达标的最大障碍发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）5432100 3 6 9 12 15随机化后时间（年）强化组常规组研究 期间 HbA1C 水平 (%)1008060402005 6 7 8 9 1011121314低血糖发作次数/100 病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病 )DCCT (1型糖尿病 )1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.22低血糖使全因死亡率增加以色列 14670例冠心病患者的 8年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135143.*P0.02*P0.000123低血糖患者心脏缺血事件明显增加美国 19例 72小时血糖检测研究Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件 胸痛 /心梗 心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动的正常血糖高血糖* *24降糖药物与低血糖抗高血糖药： 双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹 ）降血糖药： 磺脲类可能引起低血糖 苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素25早期控制血糖 Early 消除胰岛糖毒性 减少微血管并发症26UKPDS 30年研究新结果公布再次指引 :VOL359 NOSep早期严格血糖控制 全面改善预后27UKPDS 结束后随访结果HbA1c的变化UKPDS resultspresentedMean (95%CI)磺脲类 /胰岛素 vs. 常规治疗ABRury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20 28早期血糖控制所带来的延续效应 (Legacy Effect )强化治疗 (磺脲类 /胰岛素 )显著减少大血管微血管事件综合终点 1997 2007任何与糖尿病相关的终点 RRR: 12% 9%P: 0.029 0.040 微血管疾病 RRR: 25% 24%P: 0.0099 0.001心梗 RRR: 16% 15%P: 0.052 0.014全因死亡 RRR: 6% 13%P: 0.44 0.0071 Rury R