PPI药理学基础与合理用药PPT课件

质子泵抑制剂药理学基础与临床合理应用临床应用v十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；v与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗；v治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；v用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗；v用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗；v溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；v用于卓 -艾氏综合征的治疗；v非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗；v急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗；v应激相关性粘膜病变的治疗或预防。 p 奥美拉唑 Omeprazole (1988年，瑞士、德国）p 兰索拉唑 Lansoprazole (1992年，日本）p 泮托拉唑 Pentoprazole (1995年，德国）p 雷贝拉唑 Rabeprazole (1998年，日本）p 埃索美拉唑 Esomeprazole (2000年，英国）p 艾普拉唑 IIaprazole (2007年，韩国 )PPIs(Proton Pump Inhibitors)PPIs化学结构特点Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.PPI构效关系药名 结合部位 药效比较奥美拉唑 2个结合部位， CYS813和CYS892不可逆、选择性、非竞争性抑制 H+、 K+ -ATP酶兰索拉唑 3个结合部位， CYS321，CYS813/CYS822， CYS892不可逆 H+、 K+ -ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高 30%泮托拉唑 2个结合部位， CYS813和CYS822不可逆 H+、 K+ -ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高 7倍，对壁细胞选择性更专一雷贝拉唑 4个结合部位， CYS813，CYS822， CYS892， CYS321 可逆的 H+、 K+ -ATP酶抑制剂，作用较快，作用较强 PPIs作用机制PPI作用的靶位p器官水平：胃p细胞水平：壁细胞p亚细胞水平：分泌小管p分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）p分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)PPIs药理作用v最有效抑制胃酸分泌v抑制 80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸v抑酸作用持续 24-48 hrvPH 4发挥药理作用 各种 PPI在 最大抑酸强度 上没有明显差别但抑酸效应的 维持时间 有差异从药理学角度PPIs抑酸能力强弱v埃索美拉唑雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑 奥美拉唑 H2RAv艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但仅限于十二指肠溃疡的治疗。PPIs药代动力学特点特殊人群（老年人）老年人 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑 艾普拉唑药代动力学特点生物利用度升高；消除速率减慢消除速率减慢； t1/2延长50%100%t1/2与健康年青者相似AUC增加 约2 倍， Cmax升高 60%AUC增加 约 25%， Cmax升高 18%10mg治 疗十二指 肠溃疡时剂量调整 无需调整 无需调整 无需调整 无需调整 无需调整 无需调整特殊人群（儿童）儿童 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑 艾普拉唑0-10.7 mg/kg /d 15 mg/d或2 * 7.5 mg/d1.2 mg/kg /dN/A N/A N/A1-11 20kg:10mg20kg:20mg 30 kg: 15 mg30 kg: 30mg10 mg/d N/A 20 kg:10 mg20 kg:20 mg N/A12-17 20mg 30mg 20mg N/A 20mg N/A特殊人群（妊娠）v妊娠期妇女是 GERD的高危人群，大约有 2/3的妊娠期妇女会出现烧心、反流症状。vPPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。v仅对于在调整生活方式的基础治疗及 H2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用 PPIs。v对于 GERD患者，难治的、严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用 PPIs。vPPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比 ,兰索拉唑安全性相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。 质子泵抑制剂 安全等级 评价奥美拉唑 C 动物胚胎毒性。人体个案报道提示类似的结果兰索拉唑 B 无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据雷贝拉唑 B 无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据泮托拉唑 B 无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据埃索美拉唑 B 无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据艾普拉唑 未见报道H2受体阻断 剂西米替丁 B 对照研究数据：低风险雷尼替丁 B 低风险法莫替丁 B 极少数的人类安全性研究，可能与动物研究结果一致尼扎替丁 B 有限的人类研究，动物低风险，可能与动物研究结果一致清除幽门螺杆菌阿莫西林 B 低风险，与动物研究结果一致克拉霉素 C 妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致四环素 D 不安全，致畸性与动物安全性报道一致甲硝唑 B 妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致铋剂 C 不安全，无人类致畸性研究，可能有毒性特殊人群（妊娠）GERD轻度 中度 重度生活、饮食方式改变 第一步H2受体阻断剂、硫糖铝 第二步PPIs 第三步严重并发症或难治性时使用特殊人群（哺乳）药物 M/PAUC 母体剂量 % 评价抗酸药 在乳汁中不分泌硫糖铝 很少量，分泌入乳汁，动物研究安全，仍无临床试验数据H2RA西米替丁 1.7-5.8 5.4-6.7 忌用，考虑使用不良反应低、安全的替代药物；由于主动转运可以在乳汁中积累雷尼替丁 2.8 5.0-7.8 当偶尔使用或晚上单次使用时可能安全。由于主动转运可以在乳汁中积累法莫替丁 1.5 1.6 可能安全尼扎替丁 - - 哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高质子泵抑制剂 - - 进入乳汁，动物研究：给予奥美拉唑和雷贝拉唑的哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高肝肾功能不全患者特征 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑艾普拉唑肝功能不全Child-Pugh轻中度不全无需调整；严重不全（ C级）：最大剂量 20mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（ C级）：减量使用至15mg起轻中度不全无需调整；严重不全（ C级）：调整 20mg/d最大剂量 40mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（ C级） : 慎用10mg为多轻中度不全无需调整；严重不全（ C级） : 最大剂量 20mg/d禁用(缺乏资料 )肾功能不全 无需调整 无需调整 无需调整 无需调整 无需调整 禁用(缺乏资料 )PPIs 常见不良反应长期使用，不良反应发生率明显增加腹泻考虑可能与感染有关Am J Gastroentero l 2007, 102 ( 9) : 2047-2056. In fect Immun, 2008, 67( 2 ) : 639-645.Tennant等建立了一种鼠模型 , 其 H+ /K+ -ATP酶基因突变 , 导致胃内持续呈高 pH 值环境 , 这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。 PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱 , 引起腹泻。Lewis等在接受 PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究 , 发现治疗后其小肠肠菌量明显增加 , 细菌肠道内转移的速度也增加。感染风险v艰难梭状芽孢杆菌v其它细菌引起的肠道感染v儿童急性胃肠炎vCAPPPIs抑制胃酸分泌Gut,2007, 56( 112) : 1678-1684.Rap id Commune M ass Spect rom, 2010, 24( 5) : 529-534.PPIs&维生素 C 抗坏血酸预防和延缓癌症进展清除胃液内亚硝酸盐PPI降低胃内酸度 抗坏血酸抗氧化成分下降，亚硝酸盐水平升高，同时胃内细菌过度滋生增加胃癌的发生率癌症v胃癌v类癌（瘤样改变、异常增生）v结肠直肠癌PPIs&钙吸收障碍钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析 , 发现 PPIs的长期应用与包括髋骨等多部位骨折事件的发生密切相关。应用 PPIs时间越长 , 骨折发生的可能性越大。这种风险在老年人，高剂量使用 PPIs大于 1年的患者尤为明显。PPIs可能导致患者钙离子吸收障碍 , 骨折风险增大。一些小型的研究发现在空腹服用碳酸钙的老年女性中 , 每日给予 20 mg 奥美拉唑口服 1周 , 会导致钙吸收的减少。Am J Gastroentero,l 2009, 104( Supp l 2) : S21-S26.Am JM ed, 2005, 118 ( 7) : 778-781.间质性肾炎 (AIN)vAIN 是由多种病因引起的、起病急骤、以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变、以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要特征的一种临床病理综合症。vPPIs有导致药源性间质性肾炎的可能性。vPPIs所致的 AIN 属于特异性过敏反应，与药物或其代谢产物有关，而与药物暴露时间和剂量无关。v一般根据患者原无肾病史、使用 PPIs后发生间质性肾炎、肌酐水平升高和肾活检即可做出初步诊断 , A IN 因 PPIs的再次使用而复发时可做出明确诊断。肾活检是诊断 PPIs致急性间质性肾炎的金标准。 C反应蛋白和血沉等指标也可供参考 。肝脏肝脏不良反应奥美拉唑 患者服用奥美拉唑后致 ALT、 AST 升高，出现肝损害；亦有 1例 62岁男性患者，应用本药期间曾出现严重的暴发性肝衰竭。因而肝、肾功能不全者和老年人用药时应特别慎重，注意观察 ADR，必要时减少剂量或改用其他药物。兰索拉唑 兰索拉唑偶有 ALT、 AST、 ALP、 LDH、 -GTP上升等现象，所以须细心观察，如有异常现象应采取停药等适当的处置。泮托拉唑 泮托拉唑大剂量使用时可出现心律失常、氨基转移酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。雷贝拉唑 使用雷贝拉唑的患者中 2%出现肝酶的升高，如 ALT、 AST、 GTP、 LDH总胆红素上升。埃索美拉唑 埃索美拉唑致肝损害也有报道，主要表现为皮肤黄染和肝酶升高。出现埃索美拉唑致肝损害，提示 PPI 类药物具有相似的结构和肝脏代谢途径，可产生相似的 ADR。艾普拉唑 血清转氨酶（ ALT/AST）升高（ 1.81%）PPIs&维生素 B12维生素 B12促进维生素 B12释放胃酸促进食物蛋白溶