安达芬治疗手足口病的临床应用ppt课件

重组人干扰素 2b（注射液） 治疗手足口病的临床应用一 手足口病基本概述二 干扰素 及其药理作用三 干扰素治疗手足口病临床应用目录 -第一点内容2 手足口病（ hand-feet-mouth desease,HFMD）是以手、足和口腔发生水疱为特征，多发于儿童的一种引起的急性传染病。 1 手足口病是全球性传染病，许多国家均有此病流行的报道。 1957年新西兰首次报道该病， 1959年提出手足口病命名。 我国 1981年由上海首次报道了 HFMD。 在 80年代，中国手足口病的流行主要以 CoxA16为主。而近 10年来， EV71成为了引起手足口病爆发的主要病原体。 EV71感染的 HFMD患者，神经系统症状的发病率较高。手足口病 -全球性疾病疾病概述3HSV-2008年国家卫生部将HFMD列入法定传染病管理报卡，在2009年至2012年连续4年位居我国39种法定传染病报告数之首，每年报告例数150万以上，死亡均超过500人。人对EV71普遍易感，儿童感染率较高，尤其是5岁以下婴幼儿；成人也可患病，但病情多较轻。感染后均可获得特异性免疫力，但持续时间尚不明确。 我国手足口病季节分布显示，3月病例开始增多，47月为发病高峰，1011月出现一个次高峰。1.郑跃杰，王文建 .儿童手足口病 J.中华实用儿科临床杂志 2013.28（ 22）2.常昭瑞等 .中国 2008-2009年手足口病报告病例流行病学特征分析 .中华流行病学杂志 .2011.32(7)手足口病的流行病学 12疾病概述4手足口病 -症状及预后 3HSV-急性起病，发热，口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。普通病例少数病例（尤其是小于 3岁者）病情进展迅速，在发病 1-5天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。重症病例3.手足口病诊治指南（ 2010年版） .卫生部疾病概述5手足口病 -致病病原体HSV-柯萨奇病毒 A16型肠道病毒 71型其他柯萨奇病毒（如A5、 A7、 A9、 A10、 B3、 B5)引起 HFMD的肠道病毒有 20多种，其中以柯萨奇病毒 A组 16型 (CA16)和肠道病毒 71型 (EV71)最为常见。 其中 EV71急性感染更易引起中枢神经系统（ CNS）损害导致危重症 HFMD。 22.郑跃杰，王文建 .儿童手足口病 J.中华实用儿科临床杂志 2013.28（ 22）疾病概述6 肠道病毒（ enterovirus）在分类上属于小核糖核酸（ RNA）病毒科，人肠道病毒至少由 72个血清型组成，其种类有： 人 脊髓灰质炎 病毒 1 3型。 人 柯萨奇病毒 A组 1 22型和 24型（ A-23型为埃可病毒 9型），B组 1 6型。 埃可病毒 1 9， 11 27， 29 34共 32个血清型。 新型肠道病毒 68 72型。其中 1971年分出的 70型，能引起急性出血性结膜炎倍受重视。 72型为 甲型肝炎病毒 。 轮状病毒、肠道 腺病毒 、 Norwalk病毒归为腹泻病毒 。肠道病毒的种类疾病概述7 病毒体呈球型，衣壳为 20面体对称结构（共有 60个颗粒），无包膜。 基因组为单股正链 RNA，具有感染性，并起 mRNA作用。 在宿主细胞浆内增殖，迅速引起细胞病变。 耐乙醚，耐酸， 5630 分钟可使病毒灭活，对紫外线、干燥敏感；在污水或粪便中可存活数月。 主要经粪一口途径传播，临床表现多样化，引起人类多种疾病，如麻痹，无菌性脑炎，心肌损伤，腹泻和皮疹等。肠道病毒生物学特征疾病概述8HSV-患儿按消化道传染病常规隔离，卧床休息，予流质或半流质易消化吸收的食物，做好口腔和皮肤护理，保持环境安静和空气流通 。一般治疗针对手足口病出现的症状进行治疗。对症治疗 用利巴韦林 10 mg (kgd)，疗程 3 7 d，但疗效有限。抗病毒治疗4.郑跃杰，王文建 .儿童手足口病 J.中华实用儿科临床杂志 2013.28（ 22）手足口病治疗现状 4疾病概述9n 手足口肠道病毒属于 ssRNA病毒，干扰素 激活细胞产生的抗病毒蛋白能够降解肠道病毒基因组单链 RNA，因此， EV对干扰素 非常敏感；n 干扰素 可以真正杀灭肠道病毒、具有广谱抗病毒活性（对所有肠道病毒感染有效）、 无耐药性 。干扰素 -EV敏感药物疾病概述10研究证明干扰素在肠道病毒感染过程中起到了重要的保护作用，在 3 种型别的 IFN 中，以 型 IFN（ IFN-和 IFN-）保护作用最好，白细胞介素 -1 也具有一定的抗肠道病毒感染的作用。 5 5.范胜涛、李琦涵等 .干扰素及 IL-6、 IL-1 在肠道病毒 71型感染过程中的作用 J.中国生物制品学杂志 .2012， 25(4)干扰素抗 EV研究报道疾病概述11一 手足口病基本概述二 干扰素 及其药理作用三 干扰素治疗手足口病临床应用目录 -第二点内容12干扰素发现者Alick Isaacs1918年的一次全球爆发的流感大流行就造成了 4千万人的死亡在 1957年 Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann在进行流感病毒试验时发现鸡胚中注射灭活流感病毒后发现出现鸡胚细胞膜中生成了一种物质，这种物质具有 “干扰 ”（英文：interfere）流感病毒感染的作用，当时 Isaacs就将这种物质称之为 “interferon”，也就是我们说的干扰素干扰素的发现药物简介13 干扰素是机体防御外界病毒入侵的最主要细胞因子。 动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性糖蛋白就是干扰素。 可诱导同种细胞产生的抗病毒蛋白，干扰素及其诱导的抗病毒蛋白合称为干扰素系统，是机体普遍存在的抵抗病毒入侵的防御系统。干扰素定义药物简介14IFN由白细胞分泌、 IFN、 由成纤维细胞分泌 ， IFN由 NK细胞分泌， IFN由 APCs细胞分泌。*The interferons and their receptorsdistribution and regulation. Immunology and Cell Biology 90, 483-491 (May/June 2012) | doi:10.138/icb.2012.9 干扰素分类 5药物简介15与 IFN-, -, - and - 单基因不同， IFN-有 14个非等位基因，位于人 9号染色体短臂；每个人体内可以同时表达 12个不同的 IFN-亚型 ，分别为： IFN-1, -2, -4, -5, -6, -7, -8, -10, -14, -16,-17 和 -21亚型；IFN-根据抗病毒活性不同，可分为低活性 (IFN-1), 中活性 (IFN-2a, -4a, -4b, -5, -16, -21) 和高活性 (IFN-2b, -6, -7, -8, -10, -14)三类干扰素。6.Cytokine. 2011 January ; 53(1): 5259.干扰素 的分类 6药理作用16干扰素 2b抗病毒活性最强药物简介17病毒的滴度病毒特异性的 CTLNK cells do not develop in thymus, but peaks before T cells.NK activity stimulated by IFN + and IL12Killing is similar to CTLs (FasL,Perforin,granzymes) always present in NKs干扰素 在抗病毒感染中的作用药理作用18IFN Jak2/STAT2IFN应答基因受体结合力最强信号传导7.Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004 Nov;15(6):287-97.Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. (2005) (2) PKR25 OAS抑制病毒复制IFN与 IFN受体结合的信号传导 7干扰素 广谱抗病毒机制药理作用19干扰素介导产生抗病毒蛋白通路 88.Viicek&Sen,Fields Virology199620OAS 降解病毒 RNA和 mRNAPKR 阻断外壳蛋白合成IFITs 阻断 RNA病毒复制和 mRNA合成MxA 水解病毒核衣壳，释放病毒核酸颗粒（ RNA、 dsDNA）RNA病毒 干扰素抗病毒作用机制能直接清除靶细胞内 RNA病毒，无需免疫系统参与DNA病毒干扰素抗病毒作用机制抑制细胞内 DNA病毒复制和释放，完全清除需人体免疫系统参与干扰素 抗病毒作用临床作用 9-129 Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004,15(6): 287-297.10Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2(2): 219-226.11Pei RJ, Chen XW, Lu MJ. World J Gastroenterol. 2014, 20(33): 11618-11629. 12Andreas Pichlmair1, Caroline Lassnig. nature immunology 2011, 12 ( 7):624-63121干扰素 抗病毒作用 可直接清除侵入细胞内RNA病毒的经典故事 13 美国科学家 Friedman发现实验动物可以在不产生针对性抗体的情况下从病毒感染中痊愈，而似乎与与疫苗接种生成保护性抗体的机理完全不同 ； 并在 1966到 1971期间，发现干扰素对病毒的抑制作用主要是干扰素干扰了病毒信使 RNA功能，而抑制了蛋白的合成。之后干扰素抗病毒作用的作用机理才被逐渐展开 。Robert M. Friedman【 13】 JOURNAL OF INTERFERON & CYTOKINE RESEARCH 27:9196 (2007)22干扰素 的免疫调节作用药理作用干扰素促进吞噬细胞、 NK细胞增殖活化，促进抗体产生23IFN 主要组织相容性抗原MHCMHC Ag及病毒 Ag相互作用病毒特异性 CTL反应溶解感染的细胞干扰素 促进特异性细胞免疫反应，诱导感染细胞和肿瘤细胞凋亡24药理作用干扰素 2b药理作用小结广谱性 无耐药 间接性RNA病毒敏感性干扰素 具有 “ 广谱抗病毒 ” 和 “ 免疫调节 ” 双重作用机制干扰素 的 “广谱抗病毒 ” 作用能够直接清除入侵的 RNA病毒，无需免疫系统参与，向肠道病毒这样的 RNA病毒对干扰素非常敏感。25一 手足口病基本概述二 干扰素 及其药理作用三 干扰素治疗手足口病临床应用目录 -第三点内容26注射干扰素 2b治疗手足口病疗效评价 13临床应用151 例手足口病患儿以随机抽样法分为干扰素组 ( IFN， 76 例 ) 、 利巴韦林组 (RVB, 75 例），观察有效率，临床症状消失时间（退热时间、口腔溃疡愈合时间和手足疱疹消退时间。0.5-5周岁手足口病患者 151例肌肉或皮下注射 IFN2b， 10万IU/kg/次， 1 次 /日，根据临床症状使用退热药对症治疗，疗程为 6 d。静脉滴注利巴韦林， 10 mg /kg， 1 次 /日， 其他对症治疗同干扰素组，疗程 6d。IFN组(76 例 ) RBV组(75 例 ) -注射 IFN2b和静脉滴注 RBV治疗手足口病的临床研究方案13.中国医院用药评价与分析 2013 年第 13 卷第 11 期 . DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2013.11.01927 结果显示，无论是高滴度组还是低滴度组，干扰素组的临床有效率均高于利巴韦林组，而且干扰素组在高滴度组的临床效果更明显 ( P = 0. 001) ，见图 1。注：高病毒滴度组 ( Ct 值 24) 和低病毒滴度组 ( Ct 值 24）。-注射 IFN2b治疗手足口病的临床有效率显著高于静脉滴注利巴韦林。28-注射干扰素 2b组 患儿的退热时间、 疱疹消退时间和溃疡