胰岛素及口服降糖药ppt课件

胰岛素及口服降糖药胰岛素及口服降糖药糖尿病n 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；n 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；n 分类 型 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏 型 (non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗 (INR)糖尿病治疗方法及展望n 型糖尿病 普通胰岛素替代疗法 (猪、牛胰岛素注射 ) 普通胰岛素结构改造 (猪胰岛素 链第 30位的丙氨酸用苏氨酸代替 ) 重组 DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、 细胞系、非胰岛细胞等）n 型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗正常阈浓度 型 阈浓度绝对不足相对不足 型青少年型胰岛素依赖型 型成年型胰岛素非依赖型尿糖阳性 尿糖不定一、 胰岛素n 胰岛素的结构分子量为 56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有 21个氨基酸残基B链有 30个氨基酸残基。n 胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加， FFA、 酮体生成减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。钾离子转运：激活钠、钾 - ATP酶， K+内流增加，胞内 K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少作用机制n 胰岛素受体为一糖蛋白、 大分子复合物 两个 13kD的 -亚单位 两个 90kD 的 -亚单位n -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位n -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含 酪氨酸蛋白激酶。n 作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成与 INsR -亚单位结合，激活 -亚单位的自身磷酸化，激活 -亚基上的 酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运体内过程n 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药n 代谢快， t1/2仅为 9-10分钟， 但作用可维持数小时n 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解n 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（ 7.3）；加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射临床应用n 重症糖尿病 (IDDM, 型）n 非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者n 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）n 合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病其它含胰岛素的制剂n 极化液由胰岛素、葡萄糖与 KCl组成纠正 胞内缺 K+提供能量，减少缺血心肌中的 FFA， 防治心率失常n 能量合剂由胰岛素、 ATP与辅酶 A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰n 胰岛素休克 精神病不良反应n 低血糖反应： 血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死 及早发现，严重者立即注射 50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷n 过敏反应：异体蛋白进入人体所致n 反应性高血糖： 低血糖代偿性导致生长激素、 NA、 胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖n 胰岛素耐受性n 局部反应：脂肪萎缩胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(insulin resistance, INR)n 定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低 n 分类急性型：血中拮抗物质增多， pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型： 每日需用胰岛素 200u以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少 (老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）二、 口服降糖药、 磺酰脲类n 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860)n 氯磺丙脲 (chlorpropamide)n 格列本脲 (glibenclamide)n 格列吡嗪 (glipizide)n 格列齐特 (gliclazipe)n 格列美脲 (glimepride)n 格列喹酮 (gliquidone)( )、药理作用机制n 降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛 细胞） 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上 INsR的数目和亲和力）n 对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进 ADH分泌，抗利尿作用n 对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力( ). 体内过程n 口服易吸收n 血浆蛋白结合率很高n t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作用最弱n 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出( )、临床应用n 糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效） 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量n 氯磺丙脲：促进 ADH分泌，治疗尿崩症( ).不良反应n 胃肠道反应n 中枢神经系统症状n 粒细胞减少，黄疸及肝损害n 持久性低血糖( ). 药物相互作用n 血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。n 与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。n 口服避孕药使胰岛素分泌功能下降n 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖 . 双胍类n 药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素n 临床应用轻症糖尿病，肥胖病人n 不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（ 70年后弃用） . -葡萄糖苷酶抑制剂n 新型口服降糖药n 机制 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶 阻止 1， 4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物的比例，并限制