第5章循环系统药物1

（ 4.1） -受体阻滞剂-Adrenergic Block Agents第 4章 循环系统用药v 维持生命最重要的系统心血管活动的调节v 神经系统（释放化学递质作用于相应受体）v 内源性调节因子v 酶v 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）作用靶点v 受体： 、 、 Ang 等v 离子通道：钙、钠、钾、氯等v 酶： PDE、 ACE、 HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等按作用机制分类v 作用于受体 （ 、 、 Ang 等）药物v 作用于离子通道 （钙、钠、钾、氯 等） 药物v 酶抑制剂 （ PDE、 ACE、 HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按药效分类v 抗心绞痛药v 抗高血压药v 抗心律失常药v 强心药v 抗血栓药v 调血脂药v 止血药v 按药效和作用机制分类第一节 受体阻断 剂 （ 高血 压 、心 绞 痛、心律失常 ）第二 节 钙 通道阻滞 剂 （ 高血 压 、心 绞 痛、心律失常）第三 节 钠 、 钾 通道阻滞 剂 （ 心律失常 ）第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 受 体拮抗剂（ 高血压、心衰 ）第五节 NO供体药物 （ 心 绞 痛、心衰 ）第六节 强心药第七节 调血脂药第八节 抗血栓药第九节 其他心血管系统药物心脏与电生理心脏 是电生理特点最显著的器官电生理v 带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭-Adrenergic Block Agentsv 概述v受体阻断剂发展的历程及其主要药物v 构效关系v 重点药物的学习学习的主要内容第一节 - 受体阻滞剂一、概述1、 - 受体阻滞剂v 本类药物可竞争性的与 -受体 结合而产生拮抗神经递质或激动剂的效应。v 主要包括 对心脏兴奋的抑制作用和对支气及血管平滑肌的舒张作用等 。 造成心律减慢、心收缩力减弱、心输出量减少，心肌耗氧量下降。临床用于治疗心律失常，缓解心绞痛及降低血压等。2、 - 受体分布与分类v 主要分布（ 1） 1 在心脏（ 2） 2 在血管和支气管平滑肌v 器官中同时存在 1和 2亚型心房 1： = 5： 1人的肺组织 1： = 3： 7 -受体阻滞 (断 )剂分类v 非选择性 -受体阻滞剂：同一剂量对 1和 2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔 ，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔v 选择性 1受体阻滞剂：如普拉洛尔， 美托洛尔 和阿替洛尔v 非典型 的 受体阻滞剂：对 、 都有阻滞作用如 拉贝洛尔，卡维地洛-受体阻滞 (断 )剂根据结构分类：苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类二、 受体阻断剂发展的历程及其主要药物1、异丙肾上腺素的结构改造v 1948年 Ahlquist首次提出肾上腺素受体有 和 两种亚型v 20世纪 50年代中期 Black提出对冠心病治疗新思路v 1956 1957年 Black开始寻找和研究 受体阻滞剂v 3,4-二氯异丙肾上腺素 （ DCI），拟交感活性较强v 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得苯乙醇胺类药物丙萘洛尔。 无内在拟交感活性，但有致癌倾向2、丙萘洛尔的结构改造 普萘洛尔及其衍生物在芳环和 碳原子之间插入一个 -OCH2-侧链移向 a位普萘洛尔v 受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管炎者可诱发哮喘，为了克服此缺点，利用 软药 设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效 受体阻断剂 。CH3OCOCH2CH2 艾司洛尔艾司洛尔用于室上性心律失常的紧急状态的治疗，一旦发现不良反应，停药后可立即消失。半衰期为 8min，酯酶水解，作用迅速而短暂。纳多洛尔塞利洛尔塞他洛尔波吲洛尔v 为了适应高血压需要长期服药的特点，研究开发了一类 长效作用 的受体阻断剂，主要有纳多洛尔、塞利洛尔和塞他洛尔等。v 长效的原因是什么？v 一般认为与其水溶性相关，因为水溶性药的血浆半衰期较长。v 波吲洛尔是 吲哚洛尔的苯甲酸酯 ，进入体内后逐渐水解释放吲哚洛尔而生效，一周给药 1-2次 便可有效降低血压。结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔 Pindolol每周只需服 1 2次波吲洛尔 opindolol可产生 96h作用纳多洛尔 Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化v 苯环 4位取代的药物均为特异性 1受体阻断剂。3、选择性 1 受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代阿替洛尔美托洛尔三、 受体阻断剂的构效关系1、 受体阻断剂的基本结构要求与 受体激动剂 异丙肾上腺素相似。因为二者作用于同一受体。最低能量构象 芳香乙醇胺类v 完全重叠，符合与受体结合的空间要求。v芳氧丙醇胺类的 - 受体阻断活性比苯乙醇胺类强一个分子内氢键，分子具有一定柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性分子内双氢键使结构具有一定刚性，芳环与氮原子之间的距离正好符合与受体契合的空间要求2、芳环部分的影响（ 1）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。（ 2）一般认为在苯环 2、 6位取代，或 2,3,6位取代 ，化合物活性最低， 可能是因为取代基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以形成符合受体所需的构象 。而邻位单取代，仍然具有较好活性。（ 3）对 1受体的选择性：v 芳环部分，有邻位取代苯基化合物， 对 1和 2选择性较低，如普洛奈尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔等等。v 芳环部位，有对位取代苯基化合物，对 1受体 选择性较好，如阿替洛尔、比索洛尔等。（ 4）芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式。a)、脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔。b)、而水溶性较高的药物，主要经肾脏代谢排泄。因此，在临床应用时，应考虑患者的耐受性。3、侧链部分的影响v 受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与 受体激动剂的结合部位相同，立体选择性是一致的。v 立体构型：4、侧链氨基上取代基对活性的影响v 与 受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或 N,N-双取代，常使活性下降。 受体阻滞剂的构效关系小结芳基氧丙醇胺类 和 芳基乙醇胺类 的基本结构四、重点药物的学习v 非选择性 -受体阻滞剂v 本世纪药学进展的里程碑之一v 广泛应用心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常偏头痛、青光