药理学-动脉粥样硬化药2004级

第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipidemic-modulating drugs andantiatherosclerotic drugsAS形成过程：危险因素 损伤血管内皮 血中脂质 进入内皮下 平滑肌细胞和单核细胞吞噬脂质 泡沫细胞 脂肪条纹 AS斑块第一节 调血脂药 血脂与 AS的关系：1血脂的组成与含量 脂蛋白 乳糜微粒 (CM) 极低密度脂蛋白 (VLDL) 中密度脂蛋白 (IDL) 低密度脂蛋白 (LDL) 高密度脂蛋白 (HDL) 脂蛋白 (Lpa) 2脂蛋白的组成及功能国内高脂血证诊断标准（ 1997年）诊断合适水平高脂血症血浆总胆固醇 血浆三酰甘油单位 mg/dl220 150临 床高脂血症的分 类临 床分型脂蛋白升高的种 类血脂 变 化 脂 质 来源 与 AS的关系I CM TG，TC外源 无关IIa LDL TC 内源 明 显 促 进IIb VLDL，LDLTG，TC内源 明 显 促 进III IDL TG，TC内源 促 进IV VLDL TG 内源 促 进V CM，VLDLTG， TC 内源和外源 不明注： TG为 甘油三 酯 ， TC为总 胆固醇调脂治疗的目标水平 冠心病一级预防 : 饮食调节及非药物治疗效果不满意的高血脂者 , 应进行药物治疗。 无冠心病危险因子者：TC6.24mmol/L(240mg/dl)LDL-C4.16mmol/L(160mg/dl). 有冠心病危险因子者 : TC5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C3.64mmol/L(140mg/dl).冠心病二级预防： 尤其有急性冠状动脉综合征者，调脂药越早应用越好。非药物治疗改变生活方式1 减肥治疗2 健身运动3 戒烟4 行为矫正饮食治疗1 限制胆固醇、甘油三酯的摄入2 增加富含纤维素食物的摄入3 减少酒类的摄取4 增加茶类的饮用量5 保健食品：苹果、洋葱、大蒜、大豆等2004年销售药物前位药物 2004年全球医药市场规模为 5180亿美元，增长率为 7%，相比 2002年和 2003年的增长率为 9%和10%有所缓解，但仍然是有较高增长率。 如： 2004年销售药物前位药物 Lipitor (阿托伐他汀 ) 108.6亿美元（辉瑞） Zocor (辛伐他汀 ) 52.0亿美元 （默克）促进动脉硬化因素TC、 LDL、 TG、 VLDL、 IDL及apoB HDL、 apoA调血脂药的作用：1 LDL、 VLDL、 TC、 TG、 apoB2 HDL、 apoA常用调血脂药一、主要降低 TC和 LDL的药物（一） HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）1976 Endo 桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀类 洛伐他汀 (Lovastatin)辛伐他汀 (simvastatin)普伐他汀 (pravastatin)氟伐他汀 (fluvastatin)阿伐他汀 (atorvastatin) 发展史 药理作用及机制 1调血脂作用： LDL-C TC TG, 略 HDL-C。 特点：剂量依赖性， 2周疗效明显， 4 6周达高峰，长期应用可维持疗效。作用机制 竞争性抑制 HMG-CoA还原酶，Ch合成。 代偿性增加 LDL受体数量及活性。 VLDL代谢， VLDL的合成及释放。他汀类药物对血脂水平的影响 药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（ %）(mg/d) TC LDL-C HDL-C TG洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.22非调脂作用 改善血管内皮功能 血浆 C反应蛋白， 炎性反应 VSMCs的增殖和迁移 血小板聚集，抗血栓形成 动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成， 稳定斑块 (6) 单核细胞巨噬细胞的黏附和分泌功能临床应用 1高脂蛋白血症： a 型、 b 和 型； 型糖尿病和肾病综合征致高 Ch血症。 2预防心脑血管急性事件： 用于冠心病一级和二级预防，明显 发病率和死亡率。WOSCOPS ： 普伐他汀 40mg/d， TC20% ， LDL-C26% ， TG12% ， HDL-C5%， CHD事件的相对危险性 31% ， 心血管病总死亡率 32% 。4S： 辛伐他汀 20 40mg/d， TC、 LDL-C、TG分别 25% 、 35% 和 10% ， HDL-C8% ， 冠心病的相对危险 30% ， 冠心病死亡的相对危险性 42% 。 有关的临床试验不良反应 发生率 2% 9%, 多见 GI、 皮肤潮红、头痛。 约 1%致 GPT, 与剂量有关 , 停药 2 3个月可恢复。 1%发生肌病综合征，肌痛、 CPK, 严重者可因 横纹肌溶解 而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用（ 10%30%）。（二）胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺 cholestyramine） 考来替泊（降胆宁 colestipol)作用 在肠道中与胆汁酸结合： 食物中脂类吸收； 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用； 促肝中 Ch转化为胆汁酸； 肝细胞表面 LDL受体 ，活性 。临床应用临床应用 n主要治疗主要治疗 a 型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症 TC20%LDL-C25%n长期用药可使心肌梗死的死亡率降低长