药品生产工艺变更研究的总体思路ppt课件

药品生产工艺变更研究的总体思路1主要内容一、前言二、变更研究的基本原则三、变更研究的总体思路四、对几个问题的思考五、小结2一、前 言3变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。“Change is the only constant” “ 变化是唯一的永恒 ”4变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。Change may generate “risk”变化可能产生 “风险 ”5按变更发生的时间点分类按变更的项目分类按变更的程度分类变更的分类6本期讲习班讨论的主要内容针对化学药品上市后的变更分析常见的五种变更项目依据变更程度讨论研究思路7需要指出：变更研究 补充申请 补充申请：管理问题；应根据 药品注册管理办法 中的有关要求进行。 变更研究：技术问题；讨论各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响，以及如何进行相关的研究验证。 8二、变更研究的基本原则9变更涉及上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面的变化。变更可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。充分评估、验证变更可能对药品质量、安全性和有效性产生的影响。10变更研究的核心因素 变更项目：具体的变更项目和内容；直观、客观。 变更程度：对产品质量、安全性和有效性的影响；需要分析验证。11 变更项目 原料药生产工艺变更 药品处方和制备工艺变更 注册标准变更 规格变更 有效期和贮藏条件变更 药品的包装材料和容器变更 12 变更程度 如何评估变更程度？ 如何进行试验验证？经验总结理论分析 限定前提条件 程度分类 研究验证 参考文献 （ I、 II、 III类）13对分类的基本考虑： 根据现行 药品注册管理办法 等对补充申请的有关规定。 借鉴 FDA、 EMEA、 TGA 的分类方式和技术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的 “风险 ”标准和依据。14国外指导原则的调研：v欧盟 EMEA： Type I Variation、 Type II Variation及 Urgent Safety Restriction。 Type I Variation： Type IA只需通知管理当局后即可实施；而 Type IB变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。 Type II Variation ： Type I Variation以外的，但不需要重新申请注册（ new application procedure）的变更，经管理当局评价、批准后才能实施。15v美国 FDA： A Major Change， A Moderate Change， A Minor Change。 A Major Change的变更对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经 FDA审批。 A Moderate Change： a Supplement- Changes Being Effected in 30 Days，指申请人通知 FDA后如后者在 30天内未有异议，申请人则可执行； a Supplement- Changes Being Effected，自受理日起可以执行。 A Minor Change只需要在年度报告（ annual report）中详细阐述这种变更即可。16v澳大利亚 TGA：管理模式与 EMEA基本一致。 Prior Approval Requied，即需要审评批准（ A类）。 Self-assessable，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机制。17FDA、 EMEA、 TGA的共性： 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。18 I类变更：微小变更，风险小。在设定前提条件下的变化， 对产品品质基本不产生影响。Eg：在 不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。19II类变更：中度变更，有一定的风险。在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。Eg: 在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出 /释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。 20III类变更：较大变更，风险大。对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。Eg：变更原料药的合成路线，由路线 A变更为路线 B。21III类类药学方法不能完全证明药学方法不能完全证明或引发的量变需要新的证明或引发的量变需要新的证明II类类在限定条件下的变化，在限定条件下的变化，用药学的方法可以证明变化是否对内在用药学的方法可以证明变化是否对内在质量有影响或与变化前是否有差距质量有影响或与变化前是否有差距I类类在限定条件下微小的量变、不影响内在在限定条件下微小的量变、不影响内在质量、凭药学试验手段（以及经验）可质量、凭药学试验手段（以及经验）可以完全控制或证明以完全控制或证明量变到质变的过程量变到质变的过程22研究需要遵循的原则之一：变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。23 评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或 /及稳定性方面任何改变进行的评估。 评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品质量等同，临床治疗等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。24研究需要遵循的原则之二： 产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。25研究需要遵循的原则之三：已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前 3批生产规模样品和变更后 13批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用 13批样品进行，并与变更前 3批生产规模样品稳定性数据进行比较。26三、变更研究的