造血系统PPT课件

作用于血液及造血系统的药物 Drugs Acting on the Blood System yangbin 1 第一节 抗凝血药 anticoagulant 是通过影响凝血因子，从而阻止血液凝 固过程的药物，临床上主要用于血栓栓塞性 疾病的预防与治疗。 2 凝血过程 ：三阶段 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血因子 ： 12个 ，前激肽释放酶 （ Pre-K），激肽 释放酶（ Ka）， 高分子量激肽原 （ HMWK ），血 小板磷脂（ PL或 PF3） 、 、 PLT 3 肝素 heparin 【 化学结构与来源 】 肝素 ： D 葡糖醛酸和 N-乙酰 D葡糖胺残基交替排列直链粘 多糖，呈强 酸 性， 分子量为 5 30 kDa，平均为 12kD。 药用来源 ： 猪肠粘膜或牛肺脏 4 n 吸收 口服无效，常静脉给药。 n 分布 为带 阴电荷的大分子物质， 不易过生物 膜，肠道破坏失活。 n 代谢 大部分经肝脏 肝素酶 分解代谢； n 排泄 多以代谢物形式经肾排出 活性 t1/2随剂量增加而延长。 肺栓塞、肝硬化 患者 t1/2延长。 【 体内过程 】 5 【 药理作用 】 1、抗凝作用 延长凝血时间。 抗凝血作用 特点 ： 快 、 强 并且 体内、外 均有抗凝作用，口服无效， 避免 im，可皮下和静脉给药。 抗凝 作用机制 ： 肝素与 AT- 结合后，使其构形改变，活性部位 充分暴露，与凝血因子 a 、 a 、 a 、 a 、 Ka 、纤溶酶等的反应速度提高约 1000倍。 抗凝血药 -肝素 6 【 临床应用 】 1、血栓栓塞性疾病 ： 防止血栓形成和扩大：如深静脉血栓、肺栓塞和周围动 脉血栓栓塞等。 2、心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓形 成 3、各种原因所致的 DIC 4、体外抗凝 心导管检查、体外循环及血液透析等。 抗凝血药 -肝素 7 【 不良反应 】 1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生； 严重出血的 特效解救药 ： 2. 短暂 血小板减少症 (血小板聚集所致 ) 3.其他： 偶有过敏，长期应用可导致 骨质疏松和骨折 ，短期脱 发。孕妇应用可致早产及死胎。 抗凝血药 -肝素 鱼精蛋白 8 【 禁忌症 】 孕妇、有出血倾向、肝肾功能低下、严重高 血压、血友病、血小板功能不全和血小板减少症 产后外伤及术后等 9 低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins 特点 （与普通肝素相比）： 1.选择性抗凝血因子 Xa的活性； 2.抗凝作用增强，较少受 PF4抑制，不易诱导血小 板减少症； 3.生物利用度高，半衰期长，维持时间长； 4.所引起的出血并发症少，一般无需监测凝血酶时 间，需监测凝血因子 Xa的活性 抗凝血药 -低分子量肝素 10 抗凝血药 -肝素 肝素 通过 AT- 灭活因子 a 、 a a 时，必须同 时与 AT- 及这些因子结合； 低分子量肝素 灭活 a 时，只需与 AT- 结 合即可。 分子量： 6.5 kD（ 18个糖 单位，结合力低） 来源： 普通肝素分离或降解 后分离得到 11 相同处 ：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解 救药。 依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗西肝素 fraxiparin 抗凝血药 -低分子量肝素 用于 : 预防骨科术后 深静脉血栓形成、急 性心梗、血液透析、 体外循环等 常 用 制 剂 12 香豆素类 coumarins （维生素 K拮抗药） 华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol 【 体内过程 】 华法林 warfarin 给药途径 口服吸收快且完全 血浆蛋白结合率 97 达峰时间 0.5-4h 抗凝血药 -香豆素类 口服口服 抗凝药抗凝药 代谢 肝脏 t1/2 42-54h 排泄 肾 13 抗凝血药 -香豆素类 抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型 (环氧化物型 )维生素 K无法还原为有活性的还原型 (氢醌型 )维生素 K， 阻止维生素 K的循环应用，干 扰维生素 K依赖性凝血因子 、 、 、 X的羧 化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶 段 (有抗原，无活性 )，而达到抗凝的目的。 拮抗 Vit.K 的作用 。 Antagonists of vitamin K 【 作用机制 】 14 机 制 ：竞争性抑制维生素 K依赖的凝血 因子 II, VII, IX, X的合成 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素 K 环氧型维生素 K g-羧化酶 维生素 K环氧化 还原酶 华法林 （） 15 对已经具有活对已经具有活 性的凝血因子性的凝血因子 无作用，需待无作用，需待 血液中具有抗血液中具有抗 凝活性的因子凝活性的因子 消耗后方显效消耗后方显效 显效慢显效慢 ； 停药后凝血因停药后凝血因 子的恢复正常子的恢复正常 水平需时间水平需时间 作用持续时作用持续时 间长间长 。 抗凝血药 - 香豆素类 【 作用特点 】 1.体外无抗凝作用，口服有效 2.对已形成的凝血因子无抑制作用 3.显效慢，持续时间长。 16 抗凝血药 -香豆素类 【 不良反应 】 1. 过量致自发性出血，严重者为颅内出血 严重出血的 特效解救药： 2. 致畸 影响胎儿骨骼发育 (华法林 ) 【 应用 】 口服防治血栓栓塞性疾病 1.心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术； 2. 防止髋关节手术静脉血栓； 3. 预防复发性血栓栓塞 维生素 K或 输新鲜血 17 抗凝血药 -香豆素类 1.增强其作用药 食物中维生素 K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加 强。 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血 浆蛋白， 水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均 使本类药物作用加强。 2.减弱其作用药 苯巴比妥、苯妥英、利福平等诱导肝药酶，加速其代谢； 避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。 【 药物相互作用 】枸橼酸钠体外抗凝剂 其酸根与 Ca2+形成 一种难以解离的可 溶性络合物，降低 血中 Ca2+ ，使凝血 过程受阻。 输血时作为抗 凝剂， 2.5%枸橼酸 钠 10ml 放 入 100ml血中。 18 第二节 纤维蛋白溶解药 与纤维蛋白溶解抑制药 纤溶酶原 + + + 纤溶酶 凝血酶 纤维蛋白降解产物 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解药 使纤溶酶原 纤溶 酶 降解纤维蛋白和 纤维蛋白原 限制血 栓增大和溶解血栓， 也称 溶栓药 thrombolytics 氨甲苯酸 血液激活物 尿激酶 链激酶 - 19 一、纤维蛋白溶解药 fibrinolytics 链激酶（ Streptokinase） 尿激酶（ Urokinase） 作用： 促纤溶酶原 纤溶酶 溶解纤维蛋白 应用： 急性心肌梗塞、深静脉血栓、肺栓塞 (6 h内应用 效果最好 )。 纤维蛋白溶解药 20 【 不良反应 】 1. 出血（溶解生理性的纤维蛋白）： 严重可注射 对羧基苄胺 对抗。 2. 链 激酶可致过敏反应。 3. IV过快可致低血压。 【 禁忌症 】 有出血倾向，胃、十二指肠溃疡、分娩未满 4周、严重 溶血、新近创伤、严重高血压、癌症患者。 纤维蛋白溶解药 21 阿尼普酶 anistreplase 是链激酶以 1:1分子比例与人赖氨酸纤溶酶原 形成的复合物， 第二代 溶栓药。 特点 ： 体内缓慢活化 ，可静脉注射； 易进入血块与纤维蛋白结合； 很少引起全身性纤溶活性增强。 用于： 急性心梗和其他血栓性疾病。 不良反应： 可引起长时间血液低凝状态。 纤维蛋白溶解药 22 重组葡激酶 staphylokinase 葡激酶是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能特异溶 解血栓的酶类物质。现已能用 DNA重组技术制得。 作用： 与血栓中的纤溶酶原亲和力较高， 在血栓部位与纤溶酶 原结合 ，使之转变为纤溶酶，溶解血栓。 应用： 急性心梗等血栓性疾病。 不良反应 ：同链激酶。 纤维蛋白溶解药 23 组织型纤溶酶原激活剂 （ Tissue Plasminogen Actiator t-PA） 来源 ： 内源性 t-PA由血管内皮产生，已能用 DNA重组技术制备 特点 ： 对 循环中 纤溶酶原 作用很弱 ，对与纤维蛋白结合的纤溶酶 原作用则强数百倍。 t1/2为 5 min 应用 ： 急性心肌梗塞和肺栓塞。（血管再通率高于链。 不良反应 ： 过量也引起出血 单链尿激酶型纤溶酶原激活物（ scu-PA） 是第三代溶栓药。 纤维蛋白溶解药 24 纤维蛋白溶解抑制药 （ Antifibrinolyin ） 氨甲苯酸 （对羧基苄胺） 与氨甲环酸 作用 ： n 竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤溶酶 原不能变成纤溶酶。 n 高浓度，直接抑制纤溶酶活性 纤维蛋白溶解抑制药 25 【 临床应用 】 n 纤溶亢进所致的各种出血：纤溶亢进所致的各种出血： 如子宫、卵巢、肝、肾、肺、胰、肾上腺、如子宫、卵巢、肝、肾、肺、胰、肾上腺、 甲状腺、前列腺等手术后出血。甲状腺、前列腺等手术后出血。 n 链激酶、尿激酶过量所致出血：拮抗药链激酶、尿激酶过量所致出血：拮抗药 【 不良反应 】 过量可致血栓形成，诱发心肌梗死过量可致血栓形成，诱发心肌梗死 纤维蛋白溶解抑制药 26 第三节 抗血小板药 （一）抑制血小板代谢药 1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin 2.TXA2合成酶抑制药和 TXA2受体阻断药 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide 3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫 dipyridamole（潘生丁 persantin） 使 cAMP， PGI2， TXA2合成 血小板的功能： 粘附、聚集与分泌功能 血小板参与止血和凝血 过程形成血栓，并与冠 状动脉狭窄引起的急性 心肌缺血有关； 活化的血小板释放多种 血管活性因子、细胞因 子和生长因子。 抗血小板药物影响血小 板功能，产生作用。 阿斯匹林 作用点： 抑制环 加氧酶，减少 TXA2, 抑制血小板的聚集。 应用： 防治心、脑血栓及 血栓栓塞性疾病 效果： 应用 3个月能使不 稳定心绞痛发生急性 心肌梗塞 48%、死亡 率 51% 用法： 75 mg/d 27 （二）阻碍 ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制 ADP诱导的 -颗粒分泌，选择性及特异性干扰 ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘 附。 主要用于 预防脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发 。 不良反应 常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。 氯吡格雷 clopidogrel 抗血小板药 28 （三）凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血 酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋 白交联并促使溶解。 安全范围窄。过量无对抗剂 。 凝血酶是 最强的血 小板激活 剂。 抗血小板药 29 （三）凝血酶抑制药 水蛭素 hirudin 直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位 点结合，抑制其活性。 基因重组水蛭素 lepirudin 预防术后血栓形成，再阻塞，血液透析等。 30 （四）血小板膜糖蛋白 b/ a受体阻断药 血小板膜表面的糖蛋白 b/ a受体（ GP b/ a受体）的配体有纤溶酶原、血管性血 友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这 些配体联结，形成聚集。 GP b/ a受体阻断药 阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板 聚集。 抗血小板药 31 GP b/ a受体单克隆抗体 ： 阿昔单抗 非肽类 GP b/ a受体拮抗药 ： 替罗非班 抑制血小板聚集作用强，不良反应少。 试用于 急性心梗、溶栓、不稳定型心绞 痛和血管成形术后再梗死的治疗，效果较好。 抗血小板药 32 第四节 促凝血药 维生素 K 基本结构为甲萘醌 1.天然形式 脂溶性 K1、 K2 （ 快，久，一般肌注给药） 2.人工合成 水溶性 K3、 K4： 不需胆汁协助吸收 ;（可口服 ） 作用点：作用点： -作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子 、 、 、 及及 抗凝血蛋白抗凝血蛋白 C和和 S的合成；的合成； -促使上述因子的谷氨酸残基促使上述因子的谷氨酸残基 - 羧化，这些因子只有被羧化羧化，这些因子只有被羧化 后才具有凝血活性。后才具有凝血活性。 33 K3 脑室内注射有明显 镇痛 作用，能被纳洛酮拮抗 ，并与吗啡的镇痛作用有交叉耐受现象。 临床用于 1、 VitK缺乏者，如缺乏者，如 n 吸收吸收 ：胆道梗阻、胆瘘、慢性腹泻；：胆道梗阻、胆瘘、慢性腹泻； n 来源来源 ：新生儿出血，长期用广谱抗生素：新生儿出血，长期用广谱抗生素 2、竞争性拮抗剂双香豆素类、水杨酸类过量、竞争性拮抗剂双香豆素类、水杨酸类过量 促凝血药 34 【 不良反应不良反应 】 1.一般不良反应 : 面部潮红 ,出汗 ,血压下降及虚脱等肌肉注射。 2.胃肠道反应 3.溶血性贫血 : 缺乏葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶的特异质者也可诱发。 维生素 K1不良反应最少；维生素 K3较多 促凝血药 35 凝血酶 thrombin 直接作用于血液中纤维蛋白原，使之转变为纤 维蛋白而止血。促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤 愈合。 临床应用： 止血困难的小血管、实质性脏器出血；创面口 腔、泌尿道、消化道等 促凝血药 36 第五节 抗贫血药 drugs used in the treatment of Anemia 贫血 Anemia ：循环血液中 RBC与 Hb正常称为贫血 分类 ： 1. 缺铁性贫血：补 Fe 2. 巨幼红细胞性贫血： 营养性： VitB12、叶酸 恶性贫血： VitB12 3. 再障：骨髓造血功能抑制 37 铁剂铁剂 iron preparations 缺铁见于 ： 急、慢性失血 ; 需要量超过摄入量 (妊娠 ,儿童等 ); 胃肠道吸收功能不良 铁剂吸收 吸收部位：十二指肠和空肠 吸收方式： Fe3+必须转为 Fe2+吸收 促进因素：胃酸， VitC，果糖、半胱氨酸 抑制因素：抗酸药，高磷、高钙食物，茶，四环素等 抗贫血药 -铁剂 需要量：成人 需铁 1mg/d， 一般饮食足够 38 作用： 铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分，也是某些 酶的组成成分。 n 用途 铁剂用于各种原因引起的缺铁性贫血 一般症状及食欲迅速改善；血液中网织红细胞治疗后 10 14天达到高峰，血红蛋白 4 8周正常，后减半维持用 药 2 3个月。 抗贫血药 -铁剂 39 制剂选择 n 口服 ： 硫酸亚铁 ：最常用，吸收率高，价廉，不良反应少； 枸橼酸铁胺 ：可制成糖浆，无刺激性，但不易吸收，适 用于儿童或不能吞服片剂的病人 n 注射 ： 右旋糖酐铁、山梨醇铁 等。 此种用法不良反应多且严重，必须严格掌握适应 症 ,仅限于少数严重贫血又不能口服者 40 【 不良反应 】 1.胃肠道反应 便秘 Fe2+ + 硫化氢 2.急性铁中毒： 1g以上 即循环衰竭、休克和胃粘膜凝固性坏死 急救措施 磷酸盐或碳酸盐洗胃 去铁胺 灌胃或肌内注射 n 注意 ：勿让小儿误食中毒 抗贫血药 -铁剂 41 叶酸叶酸 folic acid 水溶性 B族维生素，从食物中获得，每日最低需要量 50ug 100ug 药理作用： 叶酸 - 二氢叶酸 - 四氢叶酸 四氢叶酸作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与多 种生化代谢； 缺乏： DNA的合成障碍，细胞分裂与增殖 巨幼红细胞贫 血 ；其他增殖迅速的组织（消化道）细胞增生受抑制，出 现 舌炎、腹泻等症状 合成酶 还原酶 抗贫血药 -叶酸 42 【 临床应用 】 巨幼细胞性贫血 : 营养不良或妊娠、婴儿期 ： 叶酸为主，辅以 Vit B12(促进四氢叶酸的循环利用 ) 叶酸拮抗药所致 巨幼红贫血 甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等： 甲酰四氢叶酸钙 恶性贫血 ： 以 Vit B12为主 ,叶酸为辅 预防神经管畸形 ： 怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂和无脑儿等畸形的出现 抗贫血药 -叶酸 43 【 维生素 B12】 一类含钴的维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。 人体本身不能合成， 完全依赖食物 ，且 B12必须与 胃壁细胞分泌的 内因子结合才能 避免被破坏并促进 吸收。 Vit B12缺乏主要见于： 肠道吸收不良：缺乏内因子、肠粘膜吸收功能障碍 机体需要量增加 抗贫血药 - B12 44 药理作用 为细胞成熟和维持神经组织髓鞘完整所必需 1. 促进四氢叶酸的循环利用 甲基 B12 l 同型半胱氨酸 - 甲硫氨酸 （ 5-甲基四氢叶酸 - 四氢叶酸） 2. 维持有鞘神经纤维功能 5-脱氧腺苷 B12 l 甲基丙二酰 CoA- 琥珀酰 CoA 抗贫血药 - B12 45 【 临床用途 】 n 恶性贫血 n 巨幼红细胞性贫血：与叶酸合用 n 神经系统等疾病的辅助治疗：如多发性神 经根炎、坐骨神经痛、神经萎缩等 【 不良反应 】 n 少数患者可能发生过敏 抗贫血药 - B12 46 造血细胞生长因子 红细胞生成素 （ erythropoietin,EPO） 来源： 由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床应由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床应 用的是重组人红细胞生成素；用的是重组人红细胞生成素； 作用： 与红系干细胞表面受体结合与红系干细胞表面受体结合 细胞内磷酸化及细胞内磷酸化及 Ca2+ 红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。 应用： 静注或皮下注射，治疗慢性静注或皮下注射，治疗慢性 肾性贫血肾性贫血 ；化疗、艾滋病；化疗、艾滋病 药物引起的贫血。药物引起的贫血。 不良反应：不良反应： (主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关 )血压升高血压升高 ；血凝增强；血凝增强 。 47 粒细胞集落刺激因子（ G-CSF） 来源： 1.生理 ：由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合 成的糖蛋白； 2.药用 ：是由大肠杆菌产生的重组人 G-CSF 非格司亭 作用： 刺激、促使中性粒细胞成熟，从骨髓释出，增强其趋 化和吞噬功能；对巨噬、巨核细胞影响小； 应用： 粒细胞缺乏症 ，包括骨髓移植、化疗引起，及骨髓发 育不良或骨髓损害引起； 不良反应： 可产生轻、中度骨痛及局部反应。 造血细胞生长因子 48 粒细胞 /巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF） 来源：来源： 药用的是从酵母菌产生的重组人药用的是从酵母菌产生的重组人 GM-CSF； 作用：作用： 刺激刺激 粒粒 细胞、细胞、 单核单核 细胞、细胞、 巨噬巨噬 细胞和细胞和 巨核巨核 细胞集落形成和增生；细胞集落形成和增生； 对对 红红 细胞增生也有影响；细胞增生也有影响； 应用：应用： 用于骨髓移植、化疗、骨髓造血不良、再障或艾滋病有关用于骨髓移植、化疗、骨髓造血不良、再障或艾滋病有关 粒细胞缺粒细胞缺 乏症乏症 ； 不良反应：不良反应： 引起骨痛、流感样症状、发热、腹泻及呼吸困难等。引起骨痛、流感样症状、发热、腹泻及呼吸困难等。 造血细胞生长因子 49 第六节 血容量扩充药 高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、体内消 除慢、无抗原性。 右旋糖酐右旋糖酐 (dexran)为葡萄糖聚合物 右旋糖酐右旋糖酐 70 中分子量（ 7.5万） 右旋糖酐右旋糖酐 20 ， 40 低分子量（ 2 4万） 右旋糖酐右旋糖酐 10 小分子量（ 1万） 治疗休克、补 液 50 【 药理作用 】 1. 扩充血容量扩充血容量 血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压 ，吸收细胞外液的水分进入血管，吸收细胞外液的水分进入血管