风湿病与孕妇PPT课件

风湿病与孕妇风湿病与孕妇 内内 容容 女性风湿病患者的妊娠和哺乳女性风湿病患者的妊娠和哺乳 生物制剂使用生物制剂使用 -在怀孕前在怀孕前 ,妊娠期妊娠期 ,哺乳期哺乳期 环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治 妊娠使风湿病复杂化妊娠使风湿病复杂化 妊娠改变免疫系统使胎儿存活妊娠改变免疫系统使胎儿存活 风湿病与妊娠有相互作用风湿病与妊娠有相互作用 正常妊娠变化可类似风湿病正常妊娠变化可类似风湿病 正常妊娠可加重风湿病正常妊娠可加重风湿病 妊娠高血压类似结缔组织病复发妊娠高血压类似结缔组织病复发 孕前评估 风湿病很 重要 妊娠改变免疫系统使胎儿存活妊娠改变免疫系统使胎儿存活 细胞免疫降低细胞免疫降低 抗体分泌细胞增多抗体分泌细胞增多 特异性蛋白抑制淋巴细胞功能特异性蛋白抑制淋巴细胞功能 :- 胎蛋白胎蛋白 ,-2- 球蛋白等球蛋白等 Th2细胞因子增高细胞因子增高 :IL-1,IL-3,TNF-,INF- ,GM-CSF 风湿病与妊娠的相互作用风湿病与妊娠的相互作用 1. 妊娠诱导免疫功能改变影响风湿病妊娠诱导免疫功能改变影响风湿病 : 狼疮发病风险增狼疮发病风险增 高高 , RA缓解缓解 2. 风湿病的自身免疫影响母体或胎儿风湿病的自身免疫影响母体或胎儿 : 抗磷脂抗体增加抗磷脂抗体增加 流产风险流产风险 3.自身抗体通过胎盘直接影响胎儿自身抗体通过胎盘直接影响胎儿 :抗抗 SSA和和 SSB抗体诱抗体诱 发新生儿狼疮发新生儿狼疮 4. 母体病情严重影响母体或婴儿母体病情严重影响母体或婴儿 :慢性肾病或重度病情活慢性肾病或重度病情活 动动 正常妊娠变化可类似风湿病正常妊娠变化可类似风湿病 面部潮红或褐色斑和手掌红斑狼疮皮疹或皮肤血管炎面部潮红或褐色斑和手掌红斑狼疮皮疹或皮肤血管炎 贫血和血小板低贫血和血小板低 (因血液稀释因血液稀释 )血细胞降低血细胞降低 血沉升高血沉升高 (因纤维蛋白原高因纤维蛋白原高 )疾病活动疾病活动 白细胞升高白细胞升高 (中性粒细胞中性粒细胞 )疾病活动或感染疾病活动或感染 关节广泛疼痛及积液关节广泛疼痛及积液 (因韧带松弛因韧带松弛 )活动性关节炎活动性关节炎 正常妊娠可加重风湿病正常妊娠可加重风湿病 血容量增加血容量增加 (3050 ): 加重肾衰和心衰加重肾衰和心衰 肾小球滤过率增加肾小球滤过率增加 50%: 蛋白尿增多蛋白尿增多 高凝增加血栓风险高凝增加血栓风险 : 促凝蛋白增高和纤维蛋白系促凝蛋白增高和纤维蛋白系 统活性降低统活性降低 ;静脉淤滞静脉淤滞 ,子宫压迫子宫压迫 ,卧床休息卧床休息 胃食管返流增加胃食管返流增加 : 如系统性硬化症如系统性硬化症 牙龈肿或出血牙龈肿或出血 :如干燥综合症如干燥综合症 妊娠或哺乳妊娠或哺乳 :致可逆性骨质疏松致可逆性骨质疏松 妊娠对结缔组织病的病情影响 影响不大影响不大 ：局限型：局限型 SSc； MCTD 改善改善 : RA； AS外周关节症状及葡萄膜炎；外周关节症状及葡萄膜炎； SSc 雷诺现象；不全型、完全型或关节炎与眼部病雷诺现象；不全型、完全型或关节炎与眼部病 变型变型 BS 加重加重 ： SLE； SS； PM/DM； PAN；可疑型或；可疑型或 皮肤黏膜型皮肤黏膜型 BS； AS的腰痛的腰痛 妊娠高血压类似结缔组织病复发妊娠高血压类似结缔组织病复发 先兆子痫先兆子痫 (高血压和蛋白尿高血压和蛋白尿 )狼疮肾炎、硬狼疮肾炎、硬 皮病肾危象、血管炎复发皮病肾危象、血管炎复发 子痫子痫 (癫痫癫痫 ,罕见中风罕见中风 )狼疮或血管炎复发 狼疮或血管炎复发 HELLP综合症综合症 (血小板低、肝功异常和腹痛血小板低、肝功异常和腹痛 ) 狼疮复发狼疮复发 风湿病患者孕前评估项目风湿病患者孕前评估项目 脏器损伤程度脏器损伤程度 疾病活动性疾病活动性 药物因素药物因素 相关自身抗体相关自身抗体 对保证产妇和胎儿 安全至关重要 孕前评估脏器损伤程度孕前评估脏器损伤程度 疾病严重损害不应怀孕疾病严重损害不应怀孕 严重心脏病严重心脏病 :心力衰竭心力衰竭 ,瓣膜病瓣膜病 ,动脉瘤动脉瘤 严重肺病严重肺病 :间质性肺炎间质性肺炎 ,肺动脉高压肺动脉高压 肾病肾病 (肾衰或炎症慢性肾病肾衰或炎症慢性肾病 ) 最近有动脉血栓形成最近有动脉血栓形成 曾有危及生命的子痫或曾有危及生命的子痫或 HELLP综合症综合症 大多数风湿病大多数风湿病 ,孕期病情持续活动孕期病情持续活动 (或或 即将怀孕的几个月内即将怀孕的几个月内 )不利于产妇或不利于产妇或 胎儿胎儿 :孕期孕期 SLE高活动度可降低活胎率高活动度可降低活胎率 和足月分娩机会、增加围产期死亡率和足月分娩机会、增加围产期死亡率 孕期新发病孕期新发病 ,预后差预后差 : 孕期新出现孕期新出现 PAN,死亡率高死亡率高 孕前评估疾病活动度孕前评估疾病活动度 *推迟妊娠 (安全有效 避孕 ),积 极治疗 ,病 情稳定 月后再孕 治疗目标 :孕前缓解 ;孕期保持缓解 孕前评估药物因素孕前评估药物因素 许多抗风湿药对妊娠患者不安全许多抗风湿药对妊娠患者不安全 确保药物低风险确保药物低风险 ,并与患者协商并与患者协商 如高风险药如高风险药 :药量逐渐减少至停药药量逐渐减少至停药 ,或改或改 为低风险药为低风险药 ,随访个月保证病情稳定随访个月保证病情稳定 FDA妊娠风险等级体系妊娠风险等级体系 类别 说明 % A 女性对照研究无风险 ,对胎儿伤害可能性很小 0.5% B 1. 动物研究无风险 ,无人体研究数据 2. 动物研究有风险 ,人体研究安全 23% C 1.动物研究有风险 ,无人体研究数据 2.动物和人体都无可靠数据 61% D 胎儿有风险证据 ,但一些情况下 ,利大于弊 6% X 明确对胎儿有风险 ,风险大于任何益处 9.5% 孕期药物的使用孕期药物的使用 药物 FDA 推荐 /评论 NSAIDs B或 C 不明确 (避免 ),孕晚期用导致动脉导管过早闭合 皮质类固醇 强的松龙或甲强龙 氟化激素 :地塞米松 B或 C C 几乎无胎盘转运 (因胎盘代谢 ),前三个月服用有 出现唇腭裂低风险 透过胎盘 :仅有效治疗胎儿 抑制免疫 : 甲氨蝶呤 环磷酰胺 硫唑嘌呤 环孢霉素 霉酚酸酯 X D D C D 禁忌症 禁忌症 (孕中期和晚期罕见使用 ) 广泛使用 广泛使用 禁忌症 DMARDs TNF抑制剂 来氟米特 柳氮磺毗啶 B X B 不明确 ,资料需证实 (孕 16周后有胎盘转运 ) 禁忌症 (孕前需洗脱药物 ) 一般是安全 (补充叶酸 ) 孕期药物的使用孕期药物的使用 药物 FDA 推荐 /评论 抗疟药 羟氯喹 C 普遍使用 ,对于 SLE妊娠安全有效 秋水仙碱 C 可能安全 ,建议羊水穿刺排除染色体异常 抗凝药 : 阿司匹林 肝素、低分子肝素 华法令 D C X 一般安全 ,晚期大剂量有动脉导管过早关 闭风险 安全 ,不穿过胎盘 孕前三个月用产生胎儿畸形 ,孕中晚期很 少使用 IVIG 利妥昔单抗 贝利木单抗 阿巴西普 妥珠单抗 C C C C C 一般是安全的 不明确 ,避免使用 不明确 ,避免使用 不明确 ,避免使用 不明确 ,避免使用 新生儿先天性畸形的病因新生儿先天性畸形的病因 % 病 因 65% 多因素 /不明确原因 25% 遗传 4% 母体情况 3% 母体感染 1-2% 机械畸形 (2次相隔次相隔 12周周 ) 临床产科标准临床产科标准 流产流产 :孕孕 10周内流产有周内流产有 3次或次或 3次以次以 上上 妊娠丢失妊娠丢失 :孕孕 10周以上有周以上有 1次或次或 1次次 以上以上 因先兆子痫而早产、宫内生长迟因先兆子痫而早产、宫内生长迟 缓、胎儿窘迫缓、胎儿窘迫 (34周周 ) 临床血栓标准临床血栓标准 动脉、静脉或小血管血栓形成动脉、静脉或小血管血栓形成 APS的产科并发症的产科并发症 母亲母亲 : .流产流产 : 经典的晚期流产经典的晚期流产 (10周周 ); 复发性自发流产复发性自发流产 .先兆子痫子痫先兆子痫子痫 : ( SLE +aPL)者高发者高发 3. 母体血栓形成母体血栓形成 4. 抗磷脂抗体相关的其他问题抗磷脂抗体相关的其他问题 :严重血小板减少症严重血小板减少症 HELLP综合症 (溶血 ,肝功升高 ,血小板低 ):常早期发生 ,严重 ,合并肝梗 塞 ; 孕中期 (而非孕晚期 )有 33%的肝梗塞 ,常合并其他血栓并发症 APS的产科并发症的产科并发症 新生儿新生儿 .早产早产 (尤其是尤其是 SLE +aPL ) .子宫内发育迟缓子宫内发育迟缓 .胎儿或婴儿血栓形成胎儿或婴儿血栓形成 (罕见罕见 ):“ 胎儿胎儿 APS” lgG -aCL经胎盘转运经胎盘转运 (30%) 脑栓塞最常见 脑栓塞最常见 ,也有肠系膜、肾静脉、下腔静脉、大也有肠系膜、肾静脉、下腔静脉、大 动脉 动脉 ,新生儿新生儿 CAPS 4.长期影响长期影响 :增加学习障碍风险增加学习障碍风险 :4/1孩子来自孩子来自 lgG-aCL (+)母亲母亲 aPL妊娠患者不良妊娠的风险因素妊娠患者不良妊娠的风险因素 1. aPL谱谱 :抗体型别和滴度：抗体型别和滴度： 狼疮抗凝物；三种狼疮抗凝物；三种 aPL阳性阳性 2. aPL情况情况 : 抗体持续存在抗体持续存在 3. 存在其它促凝风险因素：存在其它促凝风险因素： 血栓形成史；有血栓形成史；有 SLE 4. 其他风险因素：其他风险因素： 脐动脉多普勒测速异常；补体水平？脐动脉多普勒测速异常；补体水平？ (补体水平低预示孕妇补体水平低预示孕妇 APS发病发病 ; 补体低与补体低与 SLE不良妊不良妊 娠结局有关娠结局有关 ) PROMISSE研究研究 :SLE和和 aPL阳性妊阳性妊 患者多中心观察研究患者多中心观察研究 研究目的研究目的 : 预测能识别预测能识别 SLE和和 aPL妊娠患者不良妊娠患者不良 妊娠结局的影响因素妊娠结局的影响因素 研究方法研究方法 : 入组入组 700例患者例患者 (全球多中心全球多中心 ),患者在患者在 OB/GYN和风湿科治疗和风湿科治疗 Predictors of PRegnancy Outcome:BioMarkers In Antiphospholipid Syndrome and Systemic lupus Erythematosus 狼疮抗凝物狼疮抗凝物 (而非抗心磷脂而非抗心磷脂 )预测预测 APS患者不良妊娠结局患者不良妊娠结局 狼疮抗凝物 是不良妊娠结局 最大影响因素 :RR12.33 多因素分析 :年龄小、血栓史 及 SLE均与 不良妊娠结局风 险增高相关 ; aCL和抗 2GPI状态 并非 不 良妊娠结局的独立危险因素 有产科有产科 APS并发症史的抗磷脂并发症史的抗磷脂 综合征患者的治疗综合征患者的治疗 1980s:高剂量强的松高剂量强的松 +低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林 75%成功率成功率 ,但是母体但是母体 和胎儿发病率高和胎儿发病率高 (糖尿病、早产、胎膜早破和高血压糖尿病、早产、胎膜早破和高血压 ) 1990s:肝素肝素 (普通肝素普通肝素 )/低阿司匹林有效低阿司匹林有效 ,发病率较低发病率较低 2000s:低分子肝素使用越来越多低分子肝素使用越来越多 目前目前 aPL阳性并习惯性流产患者的标准治疗阳性并习惯性流产患者的标准治疗 :小剂量阿司小剂量阿司 匹林匹林 +小剂量肝素小剂量肝素 肝素肝素 +小剂量阿司匹林较阿司匹林单用更有效小剂量阿司匹林较阿司匹林单用更有效 (75%对对 40%) 疗效争论疗效争论 :早期流产早期流产 vs 晚期流产晚期流产 ,普通肝素普通肝素 vs低分子肝素低分子肝素 抗磷脂抗体阳性孕妇的治疗抗磷脂抗体阳性孕妇的治疗 孕 妇 治 疗 低滴度 aCL, 无流产史 不处理 ,或低剂量阿司匹林 中高滴度 aCL/LAC阳性 ,0-2次早期流产 小剂量阿司匹林 aPL阳性、高血压或肾功异常 ,或 SLE 小剂量阿司匹林 (预防先兆子痫 ) aPL阳性 ,3次早期或 1次晚期流产 小剂量阿司匹林 +预防性肝素 aPL阳性、先兆子痫 /宫内生长迟缓 /胎盘梗 死、其它促凝风险因素或特殊情况 (高龄或 试管受精 ) 小剂量阿司匹林 +预防性肝素 aPL阳性 ,曾有血栓史 小剂量阿司匹林 +治疗量肝素 尝试怀孕时用治疗量肝素 (不用华法 林 ) aPL阳性 ,小剂量阿司匹林与肝素无效 小剂量阿司匹林 +肝素 +免疫球蛋白 胎儿监测 :电子监护 /胎儿超声 /子宫动脉多普勒。产后抗凝 6-12周 妊娠期间风湿病患者的怀孕妊娠期间风湿病患者的怀孕 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 (aPL)或抗磷脂综合征或抗磷脂综合征 (APS) 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 (SLE) 类风湿关节炎类风湿关节炎 (RA) 干燥综合征干燥综合征 (SS) 系统性硬化病系统性硬化病 (SSc) 多肌炎或皮肌炎多肌炎或皮肌炎 (PM/DM) 系统性血管炎系统性血管炎 SLE患者的妊娠患者的妊娠 母体和胎儿并发症发生率较高母体和胎儿并发症发生率较高 555例狼疮患者例狼疮患者 :高血压、肾病、先兆子痫、早高血压、肾病、先兆子痫、早 产、剖腹产、产后出血、血栓形成、胎儿发育产、剖腹产、产后出血、血栓形成、胎儿发育 迟缓、死胎发生率增高迟缓、死胎发生率增高 (p4,血清学异常血清学异常 ) 肾炎史或活动期肾炎肾炎史或活动期肾炎 (蛋白尿蛋白尿 ,第一次就诊就第一次就诊就 有高血压有高血压 ) 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 (aPL) 血小板减少症血小板减少症 ,血尿酸高血尿酸高 PROMISSE研究中患者的研究中患者的 妊娠合并症妊娠合并症 评价组 完成妊娠 患者数 合并症 比例 新生儿死 亡 死胎 宫内生长 迟缓 早产 先兆子痫 1. aPL+/SLE- 95 25.5% 0.0% 10.2 % 9.2% 13.3% 12.2% 2. aPL+/SLE+ 51 39.2% 2.0% 13.7 % 19.6% 19.6% 15.7% 3. aPL- /SLE+ 330 15.5% 1.2% 2.7% 8.5% 6.4% 6.7% 1,2,3组 479 20% 1.0% 5.4% 9.8% 9.2% 6.8% 4. aPL-/SLE- 182 3.3% 0.0% 0.5% 2.2% 1.1% 1.6% SLE妊娠时的复发妊娠时的复发 孕前至少孕前至少 6个月病情稳定者个月病情稳定者 ,妊娠时复发风险最妊娠时复发风险最 低低 孕前孕前 6个月内个月内 ,有肾炎或有肾炎或 SLEDAI4预示母体不预示母体不 良妊娠结局良妊娠结局 过去研究评估疾病复发率过去研究评估疾病复发率 13-60%,风险因素有风险因素有 争议争议 : 复发难以评估复发难以评估 ,妊娠数据规模小妊娠数据规模小 ;不同地区不同地区 的狼疮差别大的狼疮差别大 ,无合适对照组无合适对照组 PROMISSE研究的病情复发研究的病情复发 333例狼疮孕妇例狼疮孕妇 总体来说总体来说 ,严重复发风险低严重复发风险低 20周 32周 轻中度发作 10.2% 7.8% 严重发作 2.1% 2.4% SLE妊娠的肾病妊娠的肾病 正常妊娠的正常妊娠的 Ccr增加增加 50% 肾病是严重肾功恶化和胎儿不良结局最重要风险肾病是严重肾功恶化和胎儿不良结局最重要风险 因素因素 有过肾病者有过肾病者 :10%恶化恶化 ,2-6%严重或永久性恶化严重或永久性恶化 (取决取决 于初始肾功状态于初始肾功状态 ) 狼疮肾炎女性狼疮肾炎女性 :蛋白尿、高血压和抗磷脂抗体预示胎蛋白尿、高血压和抗磷脂抗体预示胎 儿不良结局儿不良结局 ;而孕时肾病不活动预示母体结局良好而孕时肾病不活动预示母体结局良好 区分区分 SLE肾炎恶化与合并先兆子痫困难肾炎恶化与合并先兆子痫困难 提示提示 SLE肾炎恶化肾炎恶化 : SLE活动性临床表现活动性临床表现 ,抗抗 ds-DNA增高增高 ,红细胞管型红细胞管型 以下表现不能鉴别以下表现不能鉴别 :蛋白尿高低、有无高血蛋白尿高低、有无高血 压、高尿酸血症、血沉高或血小板减少压、高尿酸血症、血沉高或血小板减少 通常两者均治疗通常两者均治疗 :SLE患者发生先兆子痫风患者发生先兆子痫风 险增高险增高 (尤其是抗磷脂抗体阳性者尤其是抗磷脂抗体阳性者 ) 狼疮新生儿狼疮新生儿 (NLE) 取决于抗取决于抗 Ro或抗或抗 La抗体抗体 ,而非所患疾病而非所患疾病 (SLE,SS,RA) 以上抗体阳性母亲生育新生儿狼疮风险以上抗体阳性母亲生育新生儿狼疮风险 :20% 先天性心脏传导阻滞风险先天性心脏传导阻滞风险 :2-3%( 复发复发 :17%) 临床表现临床表现 光敏性皮疹光敏性皮疹 , 肝炎肝炎 ,血小板减少症：血小板减少症： 4-6个月后母体个月后母体 自身抗体清除自身抗体清除 , 症状缓解症状缓解 先天性心脏传导阻滞先天性心脏传导阻滞 (不可逆不可逆 ):死亡率死亡率 20%,多数生存者需装起搏器多数生存者需装起搏器 狼疮新生儿狼疮新生儿 (NLE)的处理推荐的处理推荐 高风险者高风险者 ,孕孕 16-26周每周周每周 ,孕孕 27-34周每周每 2 周检测胎儿回声周检测胎儿回声 如有房室传导阻滞如有房室传导阻滞 :地塞米松地塞米松 4mg/d(无数无数 据支持据支持 ) 静脉注射免疫球蛋白并不能预防静脉注射免疫球蛋白并不能预防 羟氯喹可能有保护作用羟氯喹可能有保护作用 (OR 0.46) 狼疮妊娠狼疮妊娠 :处理处理 初始评估和孕前咨询初始评估和孕前咨询 1. 疾病损伤疾病损伤 有无妊娠禁忌症？有无妊娠禁忌症？ 2. 病情活动病情活动 等至稳定期？等至稳定期？ 3. 肾功能肾功能 评估评估 /讨论增加风险讨论增加风险 4. 目前使用药目前使用药 需要改变？需要改变？ 5. 检测抗体检测抗体 (aPL, 抗抗 Ro抗体抗体 )讨论增加风险讨论增加风险 ,推推 荐治疗方案荐治疗方案 狼疮孕期的治疗狼疮孕期的治疗 活动性活动性 SLE用激素用激素 ,但并不能预防但并不能预防 :高剂量激素高剂量激素 增加母体和胎儿的高血压、糖尿病、感染、骨增加母体和胎儿的高血压、糖尿病、感染、骨 质疏松、早产和胎膜早破风险质疏松、早产和胎膜早破风险 低风险药低风险药 :激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢素激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢素 依据抗体状态和肾功能等监测依据抗体状态和肾功能等监测 妊娠期间风湿病患者的怀孕妊娠期间风湿病患者的怀孕 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 (aPL)或抗磷脂综合征或抗磷脂综合征 (APS) 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 (SLE) 类风湿关节炎类风湿关节炎 (RA) 干燥综合征干燥综合征 (SS) 系统性硬化病系统性硬化病 (SSc) 多肌炎或皮肌炎多肌炎或皮肌炎 (PM/DM) 系统性血管炎系统性血管炎 类风湿关节炎与妊娠类风湿关节炎与妊娠 总体来说总体来说 ,RA患者怀孕对病情有益：患者怀孕对病情有益： 70-75%病情活动一定程度病情活动一定程度 缓解缓解 (50%在孕头在孕头 3个月个月 ),但从经验上看但从经验上看 ,产后产后 6周周 -6月再度恶化月再度恶化 但实际情况没有以前那样乐观但实际情况没有以前那样乐观 前瞻性研究前瞻性研究 (200例例 ):48%改善改善 (DAS28),41%产后复发产后复发 RF阴性者更可能孕期改善阴性者更可能孕期改善 (75% vs 39%) 缓解原因不明确缓解原因不明确 :与性激素相关？与细胞因子有关与性激素相关？与细胞因子有关 (Th2)？ 有过妊娠或哺乳可降低发生有过妊娠或哺乳可降低发生 RA风险，产后期发生风险，产后期发生 RA风险最大风险最大 妊娠期妊娠期 RA的活动性的活动性 类风湿关节炎与妊娠类风湿关节炎与妊娠 结局结局 : 病情控制良好者与一般人群相似病情控制良好者与一般人群相似 ,但低体重儿和但低体重儿和 早产风险稍增高早产风险稍增高 (常在正常范围内常在正常范围内 ),围产期死亡率较高围产期死亡率较高 , 剖腹产比例较多剖腹产比例较多 治疗治疗 : 低剂量激素优于低剂量激素优于 NSAIDs; 一旦发现妊娠一旦发现妊娠 ,终止抗终止抗 TNF抑制剂抑制剂 ; 孕前需停甲氨蝶呤至少孕前需停甲氨蝶呤至少 3个月个月 分娩分娩 : 分娩前评估颈椎稳定性和臀部活动度分娩前评估颈椎稳定性和臀部活动度 ; 加大激素加大激素 剂量剂量 ; 如关节置换应预防性用抗生素如关节置换应预防性用抗生素 其它炎性关节炎与妊娠其它炎性关节炎与妊娠 银屑病关节炎与银屑病关节炎与 RA类似类似 AS与与 RA相同或更坏一点相同或更坏一点 (背痛恶化背痛恶化 ) 妊娠期间风湿病患者的怀孕妊娠期间风湿病患者的怀孕 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 (aPL)或抗磷脂综合征或抗磷脂综合征 (APS) 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 (SLE) 类风湿关节炎类风湿关节炎 (RA) 干燥综合征干燥综合征 (SS) 系统性硬化病系统性硬化病 (SSc) 多肌炎或皮肌炎多肌炎或皮肌炎 (PM/DM) 系统性血管炎系统性血管炎 干燥综合征与妊娠干燥综合征与妊娠 40-50岁高发岁高发 ,很少妊娠报道很少妊娠报道 16例患者的病例对照研究例患者的病例对照研究 (Malmo, Sweden): 生育生育 力正常力正常 ;胎儿流产或早产风险不增高胎儿流产或早产风险不增高 ;母亲分娩年龄偏母亲分娩年龄偏 高高 ;出生体重偏低出生体重偏低 ;剖腹产多见剖腹产多见 抗抗 Ro抗体与抗抗体与抗 La 抗体是新生儿狼疮的主要风险因素抗体是新生儿狼疮的主要风险因素 ,对所有患者均需评估对所有患者均需评估 偶有严重并发症报道偶有严重并发症报道 系统化硬化症与妊娠系统化硬化症与妊娠 妊娠报道比妊娠报道比 SLE和和 RA少少 :发病年龄较大发病年龄较大 , 疾病少见疾病少见 妊娠对疾病的影响妊娠对疾病的影响 早期研究早期研究 :因高血压、肾衰和心血管病因高血压、肾衰和心血管病 ,母体死亡率高母体死亡率高 (10%) 目前研究目前研究 :高血压和肾功不全经治疗后结局较好；雷高血压和肾功不全经治疗后结局较好；雷 诺好转诺好转 (40%),反流性食管炎恶化反流性食管炎恶化 (24%)；妊娠后皮；妊娠后皮 肤增厚肤增厚 (69%稳定稳定 ); 肾危象肾危象 (3例例 )都发生在早期弥漫型都发生在早期弥漫型 ; 妊娠不增加硬皮病肾危象风险妊娠不增加硬皮病肾危象风险 系统性硬化症与妊娠系统性硬化症与妊娠 妊娠结局妊娠结局 长期弥漫型的流产率增长期弥漫型的流产率增 加加 胎儿结局胎儿结局 :早产早产 (25%) 和足月产胎儿小的机率和足月产胎儿小的机率 增高增高 严重先兆子痫风险不增严重先兆子痫风险不增 高高 治疗治疗 早期弥漫型推迟妊娠？早期弥漫型推迟妊娠？ 控制高血压控制高血压 ,但避免但避免 ACEI,除非有致死性肾危除非有致死性肾危 象象 孕前替换为其他降压药孕前替换为其他降压药 , 使血压稳定使血压稳定 监测肾功能和血压监测肾功能和血压 多肌炎多肌炎 /皮肌炎与妊娠皮肌炎与妊娠 病例少病例少 ,常中年发病常中年发病 (或童或童 年年 ),胎儿结局通常好胎儿结局通常好 发病时间发病时间 /活动性影响胎活动性影响胎 儿结局儿结局 孕期新发病孕期新发病 :38-50%胎儿胎儿 活产活产 疾病处于缓解疾病处于缓解 :80%胎儿活胎儿活 产产 ,25%病情复发病情复发 治疗治疗 孕前病情不活动很重孕前病情不活动很重 要要 激素激素 ,硫唑嘌呤硫唑嘌呤 免疫球蛋白可能安全免疫球蛋白可能安全 有效有效 系统性血管炎系统性血管炎 肉芽肿性多动脉炎肉芽肿性多动脉炎 (GPA) 嗜酸性肉芽肿多动脉炎嗜酸性肉芽肿多动脉炎 (EGPA) 结节性多动脉炎结节性多动脉炎 显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎 (MPA) 大动脉炎大动脉炎 系统性血管炎患者的妊娠系统性血管炎患者的妊娠 少有妊娠病例报道少有妊娠病例报道 (平均发病年龄平均发病年龄 40岁岁 ,男男 性多于女性性多于女性 ),除大动脉炎外除大动脉炎外 流产和早产风险增高流产和早产风险增高 受孕时病情活动或孕期新发疾病受孕时病情活动或孕期新发疾病 ,均导致母均导致母 体与胎儿不良结局体与胎儿不良结局 (新发疾病难以诊断和治新发疾病难以诊断和治 疗疗 ) 系统性血管炎患者的妊娠系统性血管炎患者的妊娠 法国血管炎研究组法国血管炎研究组 ( 12例例 ,20次妊娠含次妊娠含 GPA,PAN, EGPA, MPA) 母体结局母体结局 :30%病情稳定病情稳定 ;50%轻中度复发轻中度复发 ;20%(4例例 )危及生命危及生命 妊娠结局妊娠结局 : 20%流产流产 ;33%胎膜早破胎膜早破 ;55%早产早产 (平均平均 32周周 ) 未见母体或围产期死亡未见母体或围产期死亡 治疗治疗 :激素激素 ,硫唑嘌呤硫唑嘌呤 , 免疫球蛋白免疫球蛋白 ,孕中和孕晚期孕中和孕晚期 CTX 大动脉炎与妊娠大动脉炎与妊娠 常见于年轻女性常见于年轻女性 文献综述文献综述 129次妊娠次妊娠 母体并发症母体并发症 44%,最常见高血压和先兆子痛最常见高血压和先兆子痛 85%妊娠结局较好妊娠结局较好 ,但宫内生长迟缓和早产风险增加但宫内生长迟缓和早产风险增加 (40%) 孕妇死亡风险因素孕妇死亡风险因素 :主动脉瓣疾病和主动脉瘤主动脉瓣疾病和主动脉瘤 风湿病患者的哺乳风湿病患者的哺乳 多数风湿病者可哺乳多数风湿病者可哺乳 ,至少可短期哺乳至少可短期哺乳 限制哺乳的情况限制哺乳的情况 病情重病情重 产后病情复发产后病情复发 服用毒性药物：服用毒性药物： LEF和和 MTX等等 已有骨质疏松已有骨质疏松 哺乳的益处哺乳的益处 母亲母亲 :可减少产后失血可减少产后失血 (催产素引起子宫收缩催产素引起子宫收缩 ); 减轻体重减轻体重 ; 乳房癌风险降低乳房癌风险降低 ; 缓解紧张焦虑缓解紧张焦虑 婴儿婴儿 :消化功能好消化功能好 ; 感染风险降低感染风险降低 ;减肥减肥 ,降低心血降低心血 管病和管病和 I型糖尿病风险型糖尿病风险 经济效应经济效应 :成本少成本少 ;很少就诊很少就诊 (很少发病很少发病 ) 哺乳期可用的药物哺乳期可用的药物 强的松龙、甲强龙强的松龙、甲强龙 (20mg/d以上则服药后超过以上则服药后超过 4h哺乳哺乳 ) 布洛芬、阿司匹林、肝素、华法令布洛芬、阿司匹林、肝素、华法令 (不入母乳不入母乳 ) 羟氯喹、柳氮磺吡啶羟氯喹、柳氮磺吡啶 (观察婴儿腹泻观察婴儿腹泻 ) 某些免疫抑制剂如硫唑嘌呤某些免疫抑制剂如硫唑嘌呤 抗抗 TNF抑制剂抑制剂 (有争议有争议 ,可能安全可能安全 ) 总结总结 :母亲和胎儿预后良好的决定因素母亲和胎儿预后良好的决定因素 无疾病相关性严重损害无疾病相关性严重损害 孕前病情静止孕前病情静止 6个月以上个月以上 孕前、孕中和孕后用药谨慎孕前、孕中和孕后用药谨慎 对相关自身抗体评估、监测和治疗对相关自身抗体评估、监测和治疗 密切监控风湿病和产科疾病密切监控风湿病和产科疾病 预测和监控并发症包括分娩后预测和监控并发症包括分娩后 内内 容容 女性风湿病患者的妊娠和哺乳女性风湿病患者的妊娠和哺乳 生物制剂使用生物制剂使用 -怀孕前怀孕前 ,妊娠期妊娠期 ,哺乳期哺乳期 环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治 生物制剂治疗与妊娠生物制剂治疗与妊娠 许多制剂含许多制剂含 lgG Fc成分的抗体成分的抗体 /分子分子 -多数多数 TNF抑制剂抑制剂 -利妥昔单抗利妥昔单抗 (抗抗 CD20) -IL-6单抗单抗 -IL-8单抗单抗 -贝利木单抗贝利木单抗 胎盘对胎盘对 lgG抗体的转运抗体的转运 lgG以时间依赖方式选择性通过胎盘以时间依赖方式选择性通过胎盘 -孕早期孕早期 (头头 3个月个月 )很少通过很少通过 -孕中期转运增多孕中期转运增多 -孕孕 36周时与孕妇体内水平相同周时与孕妇体内水平相同 -孕最后孕最后 4周超过母体水平周超过母体水平 免疫球蛋白随孕龄穿过胎盘增加免疫球蛋白随孕龄穿过胎盘增加 肿瘤坏死因子抑制剂肿瘤坏死因子抑制剂 肠胃病学国际会议肠胃病学国际会议 :风险低风险低 , 能够在怀孕和妊娠期间使用能够在怀孕和妊娠期间使用 发表的发表的 RA研究研究 : -与先天异常增加风险无关与先天异常增加风险无关 -药物可在脐带血中检测到药物可在脐带血中检测到 -对疫苗反应正常对疫苗反应正常 依那西普依那西普 英夫利西单抗英夫利西单抗 阿达木单抗阿达木单抗 戈利木单抗戈利木单抗 赛妥珠单抗赛妥珠单抗 受孕期用受孕期用 TNF抑制剂抑制剂 很多关于很多关于 RA患者不孕和生育能力低的报道患者不孕和生育能力低的报道 孕早期孕早期 (3个月个月 ): TNFi经过胎盘最小经过胎盘最小 尝试怀孕的数月时间内没必要停药尝试怀孕的数月时间内没必要停药 可用于怀孕前病情的改善可用于怀孕前病情的改善 FDA数据库回顾：数据库回顾： VACTERL异常和异常和 TNFi 用 TNF抑制剂后 ,41名儿童有 61种先天异常 最常见 :心脏 ,泌尿 ,唐氏综合症 ,其中 1个婴 儿 7种异常 -56%有 VACTERL综合征内单项的异常 ,一 例诊断为 VACTERL VACTERL=Vertabral abnl, Anal atresia先天性肛门闭锁 , Cardiac defect,TracheoEsophageal, Renal, and Limb abnl) FDA数据库回顾存在的问题数据库回顾存在的问题 选择性报告给选择性报告给 FDA:不包括生育的正常子女不包括生育的正常子女 ;不不 能囊括全部的先天异常能囊括全部的先天异常 回顾性报告回顾性报告 没有分母没有分母 :未告知异常的比例未告知异常的比例 ,不清楚是偶然还不清楚是偶然还 是真与疾病有关是真与疾病有关 其它小规模妊娠用药研究无法复制其它小规模妊娠用药研究无法复制 利妥昔单抗利妥昔单抗 批准治疗淋巴批准治疗淋巴 B细胞、慢淋白血病、细胞、慢淋白血病、 RA 正对自身免疫性血液病、多发性硬化和正对自身免疫性血液病、多发性硬化和 SLE研究研究 超适应症治疗一些自身免疫病超适应症治疗一些自身免疫病 FDA妊娠标准妊娠标准 “ C” ：无人体研究：无人体研究 ,但动物研究有但动物研究有 害害 医生建议女性在用药后医生建议女性在用药后 12个月避免妊娠个月避免妊娠 用利妥昔单抗后的妊娠结局用利妥昔单抗后的妊娠结局 数据来自全球安全数据库、临床实验及数据来自全球安全数据库、临床实验及 MedWatch 适应症适应症 :淋巴瘤、淋巴瘤、 RA、 SLE、 MS、 TTP 153例妊娠结局例妊娠结局 90例活产例活产 :25%早产早产 ;12%出生时短期血液异常出生时短期血液异常 (无无 感染感染 );4例新生儿感染例新生儿感染 33例自发流产例自发流产 28例自行终止妊娠例自行终止妊娠 1例母体死亡例母体死亡 (严重严重 ITP) 证实怀孕后用利妥昔单抗证实怀孕后用利妥昔单抗 严重母体疾病可能需紧急用药挽回生命严重母体疾病可能需紧急用药挽回生命 18例报道例报道 (常为妊娠常为妊娠 6-9个月个月 ,10例淋巴瘤新诊断例淋巴瘤新诊断 /复发复发 ,8例严重血液病例严重血液病 ) 所有病例活产所有病例活产 3例在婴儿出生前例在婴儿出生前 12周用利妥昔单抗周用利妥昔单抗 :利妥昔单抗在利妥昔单抗在 婴儿出生时的脐带血或婴儿血中可检测出来婴儿出生时的脐带血或婴儿血中可检测出来 ,未检测未检测 到到 B细胞细胞 ;利妥昔单抗浓度降低速度与其半衰期相关利妥昔单抗浓度降低速度与其半衰期相关 孕妇用贝利木单抗孕妇用贝利木单抗 :二期二期 受孕前不需受孕前不需 洗脱期洗脱期 孕孕 34周是周是 C/D级别级别 ,因胎儿体内浓度增加因胎儿体内浓度增加 至今观察研究至今观察研究 :与健康人群比较与健康人群比较 ,怀孕期用药未增加胎儿怀孕期用药未增加胎儿 伤害风险伤害风险 用药风险用药风险 /利益比需个体化利益比需个体化 生物制剂与哺乳生物制剂与哺乳 产后阶段是产后阶段是 RA复发易复发易 感期感期 乳汁中检测出极低浓度乳汁中检测出极低浓度 的生物制剂的生物制剂 乳汁给新生儿增加的是乳汁给新生儿增加的是 lgA抗体抗体 (而非而非 lgG) 口服生物制剂无生物利口服生物制剂无生物利 用度用度 内内 容容 女性风湿病患者的妊娠和哺乳女性风湿病患者的妊娠和哺乳 生物制剂使用生物制剂使用 -在怀孕前在怀孕前 ,妊娠期妊娠期 ,哺乳期哺乳期 环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治 女性的卵泡持续消耗女性的卵泡持续消耗 一些发展为成熟卵泡一些发展为成熟卵泡 ,排卵排卵 许多其他卵泡开始成熟许多其他卵泡开始成熟 ,但消失了但消失了 -不管是否口服避孕药不管是否口服避孕药 ,以上过程持续以上过程持续 -仅一部分因促卵泡激素仅一部分因促卵泡激素 (FSH)促发成熟促发成熟 粒层细胞粒层细胞 分泌雌激素分泌雌激素 围绕着成熟的卵母细胞围绕着成熟的卵母细胞 环磷酰胺如何影响卵巢环磷酰胺如何影响卵巢 破坏粒层细胞破坏粒层细胞 : 降低雌激素降低雌激素 ,低雌激素促使促低雌激素促使促 卵泡激素增高卵泡激素增高 ,可促进更多卵泡发育可促进更多卵泡发育 ,破坏卵破坏卵 母细胞母细胞 尤其对中等大小的卵泡有毒尤其对中等大小的卵泡有毒 卵巢纤维化卵巢纤维化 环磷酰胺引起绝经的风险环磷酰胺引起绝经的风险 研究 N 疾病 途径 % Boumpas1993 39 SLE IV 28% McDermott 1996 35 SLE IV 54% Mok 1999 54 SLE 口服 30% 16 SLE IV 16% Huong 2002 84 SLE或其 它风湿病 IV 23% Park 2004 67 SLE 15% 总结 259 30% CTX随年龄和剂量增加而停经率增高随年龄和剂量增加而停经率增高 环磷酰胺导致的不孕环磷酰胺导致的不孕 平均随访超过平均随访超过 6年年 月经 N 怀孕次数 持续月经 42 12 不持续的绝经 15 1 12例不孕 持续绝经 (卵巢衰竭 ) 10 0 Park, Lupus 2004 抗苗勒管激素抗苗勒管激素 (AMH) 卵巢储备功能标记卵巢储备功能标记 :卵卵 巢中卵母细胞数量巢中卵母细胞数量 可记录任何行经周期可记录任何行经周期 的时间的时间 20岁到岁到 50岁缓慢降低岁缓慢降低 衡量生殖能力较月经衡量生殖能力较月经 准确准确 美国标准美国标准 (ng/ml):40 岁抗苗勒管激素岁抗苗勒管激素 1.0 WGET:依那西普治疗肉芽肿依那西普治疗肉芽肿 血管炎试验血管炎试验 依那西普依那西普