流行性出血热

流行性出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS 吉林省中医药科学院第一临床医院血液科 徐忠良 定义与概述 流行性出血热（ epidemic hemorrhagic fever , EHF)属于病毒性出血热中的肾综合征出血热（ hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)。由汉坦病毒（ hantavirus , HV）感染引 起，以鼠类为主要传染源的一种广泛流行、危害 严重的自然疫源性疾病。 病原学 病毒：肾综合征出血热病毒属布尼亚病毒科，汉 坦病毒属，呈圆形或卵圆形，直径约 80-120nm， 外有双层包膜 抵抗力： 不耐热，不耐酸， 560C 、 30分钟或 1000C 1分钟 灭活，对紫外线、酒精、碘酒敏感。 流行病学 20世纪 20-30年代发现于我国黑龙江及俄罗斯远东地区。 鼠类是主要传染源，在我国黑线姬鼠和褐家属为主要宿主 动物和传染源，林区则是大林姬鼠。大白鼠可造成实验室 感染。 该病流行特征存在明显的地区性，主要分布在亚洲，其次 是欧洲和非洲。 该病四季均能发病，且男女均可发病，但男多于女，以青 壮年最多。 流行病学 佳木斯市 HFRS呈现春季发病率增多，但仍以秋季为 主，以农民群体向多职业转移，从农村向城市扩散为 特征。 辽宁本溪地区近年来重症肾综合征出血热不典型病例 增多，血小板减少比例升高，肾脏和肺部损伤更严重 。 王敬磊 , 赵亚双 . 中华疾病控制杂志 2015,19(2). 朱伟力 , 胡潇媚 , 徐然 , 等 中国保健营养 , 2014, 05(上 )： 2403-2405. 传播途径 接触 传 播 呼吸道 传 播 消化道 传 播 垂直 传 播 虫媒 传 播 发病机制 目前多支持 “ 汉坦病毒致病是免疫介导的病理反应 ” 这一假说 汉坦病毒 血管内皮 细 胞、血小板、巨噬 细 胞 3整合素 调节血管渗透性和血小 板活性剂 粘附性 感染细胞结构和功能的损害 诱发人体的免疫应答和各种细胞因 子的释放 发病机制与临床的联系 病 毒 直 接 作 用 广泛小血管病变 内皮细胞肿胀 变性坏死 扩张（充血） 通透性 脆性 血浆外渗 组织水肿 血液浓缩 血 容 量 休克 低血压 发热 出血 肾损 害 炎症介 质 细 胞因子 免疫作用 少 尿 期 多 尿 期 恢 复 期 病理改变 基本病理变化： 全身广泛小血管损伤导致多脏器 病变 血管变化： 小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死 管壁呈不规则收缩和扩张 纤维素样坏死和崩解 管腔内可有微血栓形成 病理改变 肾脏变化 肿大 ,水肿 ,包膜紧张破裂 皮质苍白 ,髓质充血出血 肾小球病变轻微 ,充血、基底膜增厚、微血栓形 成 , 肾小管病变严重 ,上皮细胞变性、坏死，管腔内出 现各种脱落细胞及管型 肾病理改变 （ A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊 不清，细胞色淡，内残存少数细胞核； （ B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内批细胞破碎消 失。 病理改变 心脏 心内膜下出血 ,心纤维变性 ,炎症细胞浸润 脑 脑实质水肿出血 ,神经细胞变性、胶质细胞 增生 脑垂体 垂体肿大、出血坏死 肺 间质水肿、出血、肺实变、 肺泡壁增厚、肺内水肿 HFRS患者尸检所见，大脑脑回血 管普遍扩张，充血（如图所示） 病理生理改变 （一）低血压休克的发生机理 原发性休克机理： 主要原因是小血管、毛细血管通透性增强，导致 有效循环血量减少，也称中毒性、失血浆性、低血容量性休克 继发性休克： 主要与大出血、水电解质紊乱、继发性感染有关 （二）急性肾功能衰竭发病机制 汉坦病毒直接对肾实质损伤作用；肾血流量减少；肾小管机械 性梗阻。 （三）出血发生机制 小血管和毛血管壁损伤；血小板减少及功能低下； DIC；尿毒 症 。 临床表现 潜伏期： 446 天， 2周多见 典型病例具有三大主症：发热、出血、肾损害 典型病例病程分 5期： 发热期 低血压休克期 少尿期 多尿期 恢复期 重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五 期经过 临床病程分期 发热期 一、发热： 是 HFRS的必备症状 39-40C之间，稽留热和弛张热。体温越高，热程越长，病 情越重。 重症热退后症状加重，为本病特征。 二、全身中毒症状 三痛： 头痛 腰痛 眼眶痛 消化道症状 ：恶心，呕吐，腹痛，腹泻 神经系统症状：较少。烦躁、谵妄、神志恍惚等。 临床病程分期 发热期 三、毛细血管损害： （ 1）充血性皮疹： 皮肤三红：面红，眼红，颈胸红 “ 酒醉貌 ” 粘膜三红：眼结膜、软腭与咽部充血 （ 2）渗出与水肿： 球结膜水肿 “ 水泡眼 ” （ 3）皮肤粘膜出血： 腋窝、胸背出血点 “ 搔抓样或条痕样 ” 少数病人内脏出血，表现为呕血、咯血和便血 四、肾损害： 蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿 发病 后第 2天，左眼球结 膜明显出血 尿膜状物：提示 肾损害程度严重 临床病程分期 低血压休克期 持续 1-3d。多发生在第 46d 持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确 有关。 发热渐退，但其他症状反而加重 一般出现在退热前 1 2d，或热退同时血压下降 促进 DIC、脑水肿、 ARDS和急性肾功能衰竭的发生 临床病程分期 少尿期（第 5-8d） 少尿期肾损害及出血症状达高峰。是本病最凶险的阶段 少尿 2000ml/24h，肾功能未见改善 多尿后期：尿量 3000ml/24h，肾功能改善 本期 水电解质紊乱达高峰 ,也易并发感染 ,甚至 出现第二次休克。 临床病程分期 恢复期（第 3-4w） 尿量 2000ml/24h-标志 精神、食欲基本恢复 1-3个月体力才能完全恢复 实验室检查 血常规改变与病期和病情轻重有关 第 3病日起， WBC升高，初期中性粒细胞增多 ， 4-5病日后，淋巴细胞增多，可见异淋 第 2病日起，血小板减少，可见异型血小板 血液浓缩， RBC和血红蛋白升高 尿常规 尿蛋白：显著蛋白尿是本病的主要特征之一。第 2 病日可出现，蛋白量逐渐增多，至少尿期达到高 峰。 膜状物：血块、蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物 巨大融合细胞： 管型和红细胞 免疫学检查 特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞 免疫荧光法 ELISA法 特异性抗体检查：血清 IgM、 IgG IgM： 1： 20阳性 IgG： 1： 40阳性 鉴别诊断 根据不同时期不同的主要临床表现进行鉴别 发热期：流脑、登革热、钩体病等。 休克期：流脑、感染性休克等。 肾衰表现者：钩体病、原发性肾小球肾炎等 明显出血者：血小板减少性紫癜、 DIC等。 治疗 治疗原则： 以综合治疗为主，抓各期主要矛盾， 进行预见性治疗。 早期抗病毒治疗 中晚期对症治疗 三早一就 早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗 防治三关 （休克、出血、肾功能衰竭） 治疗 发热期 抗病毒治疗： 早期应用，发病 4天之内。 利巴韦林 (ribavirin)， 0.7 1g/d, 持续 5 7天。 保护小血管、减轻外渗 :路丁、维生素 C 改善中毒症状：重者可予地塞米松 . 预防 DIC：低右、丹参、肝素等。 液体疗法：适当补充血容量，预防休克。 发热期的补液量 =前一天的出量 +1000 1500ml。 治疗 低血压休克期 1. 积极补充血容量： 早期、快速、适量晶胶结合，以平衡盐为主。 胶体 : 低右、甘露醇、血浆白蛋白。 2. 纠正酸中毒： 5% NaHCO3 3. 改善微循环 :血管活性药物及皮质激素 4. 强心：西地兰 0.2 0.4mg iv 治疗 少尿期 治疗原则 稳：稳定内环境 促：促进利尿 导：导泻 透：透析治疗 控制氮质血症：供给热量，减少蛋白质分解 严格限制液体入量： 补液量：前一日尿量 +呕吐量 +500-700ml 纠正代谢性酸中毒： 5%碳酸氢钠减轻肾间质水肿：甘露醇 利尿药物：呋塞米 血管扩张剂：酚妥拉明、 654-2 甘露醇口服、硫酸镁、中药大黄 颈静脉插管透析 治疗 多尿期 本期救治的重点是 防治水、电解质紊乱。 1、移行期和多尿早期处理原则同少尿期。 2、多尿期应积极补充水、电解质，尤其是 补钾。以口服补液为主。 3、防治继发感染 。 注意口腔卫生室内空气消毒 感染及时诊断治疗 禁用肾毒性药物 治疗 恢复期 治疗原则： 补充营养 恢复工作 定期复查 并发症治疗 消化道出血： 病因治疗： DIC：补充凝血因子、血小板 尿毒症：透析治疗 凝血酶口服 中枢神经系统并发症： 抽搐：镇静 -安定 脑水肿或颅内高压：脱水 -甘露醇 无尿：透析 心力衰竭肺水肿 : 停止输液 强心：西地兰 镇静：地西泮 扩血管和利尿药物 导泻和透析治疗 ARDS: 大剂量肾上腺皮质激素 呼吸机治疗 中医病因机制 根据流行性出血热的临床表现即流行性、传染性，本 病属于中医学 “ 温病、疫斑、疫疹 ” 范畴 。 中医病机 邪从外入，上侵于肺，流伏于下，毒害肾阴 ，郁久势张，毒邪外发，正邪相抗，形成胜负转化过 程。其全程卫气营血并合交错；由热转闭，由闭转 脱。 中医证型及治疗 卫分证：是外感温热病的初期，温热之邪侵袭卫表。 肺主气属卫，与皮毛相表里，外邪上受，首先犯肺， 肺气失宣，卫气被遏，出现一系列卫表症状，为表热 实证。症状表现：发热、微恶风寒，头痛，无汗或少 汗，头痛，身痛，咳嗽，咽红肿痛，舌边尖红，脉浮 数。治则：疏卫透表，方剂：银翘散加减。 中医证型及治疗 气分证：是指温热病邪由卫人气，邪正斗争激烈，脏腑 功能失调所致的病证。是外感温热病的中期，属里热实 证。表现：发热不恶寒反恶热，心烦，汗出，口渴，舌 红，苔黄，脉数。着热扰胸隔，表现为心烦懊，卧起不 安；若热壅于肺，表现为咳喘，胸痛，咯吐黄稠痰；若 热结肠胃，表现为日哺潮热，谵语，腹满胀痛，便秘， 脉沉实有力；著热郁少阳，表现为身热起伏，口苦，咽 于，胸胁胀满疼痛。治则：清解气热。代表方剂白虎汤 加减。 中医证型及治疗 营分证：是温热之邪进入营分，营行脉中，内通 于心，热入营分则营阴受损，心神被扰，从而出 现一系列病理变化，为外感温热病的严重阶段， 属里热实证，但已兼有虚象。临床表现：身热夜 甚，口干，心烦不寐，时有谵语，斑疹隐隐，舌 质绛，脉细数。治则 :清营泄热。方剂：清营汤加 减。 中医证型及治疗 血分证 :是热邪深入血分，耗血动血，扰动心神，出现一 系列病理变化，是外感温热病的极盛阶段，既可表现 为里实热证，也可兼有虚象，而成为虚实夹杂。主要 临床表现：发热夜甚，肌肤灼热，烦躁不眠，甚则发 狂，神昏；斑疹显露，吐血，衄血，尿血，便血，舌 深绛暗紫，脉细数；或抽搐，四肢厥冷。治则：凉血 散血。方剂：犀角地黄汤加减。 叶天士卫气营血临床应用 大凡看法，卫之后方言气，营之后方言血。在卫 汗之可也，到气才可清气，入营犹可透热转气， 如犀角、玄参、羚羊角等物，入血就恐耗血动血 ，直须凉血散血，如生地、丹皮、阿胶、赤芍等 物。否则前后不循缓急之法，虑其动手便错，反 致慌张矣。 周仲英治疗流行性出血热学术思想 周仲英认为流行性出血热是 疫毒入里，热毒由气传入营血，火热煎熬 ，血液稠浊，热与血结，血脉运行不畅，血热血瘀，形成瘀毒，同时 又因瘀热阻滞，灼伤血脉，而致动血出血，瘀热灼伤肾阴，肾的化源 固竭；同时影响三焦气化功能，津液不能正常输布，反而停积成为有 害水毒，邪热弥漫三焦，而致阴液耗伤，表现三毒贯穿于病情的全过 程。 首次提出疫斑热，针对不同时期辩证研制泻下通瘀合剂（犀角地 黄汤、增液承气汤、清营汤等方剂合成），采取凉血化瘀为中心进行 复法综合治疗。周老提出出血热少尿期属于下焦蓄血和阴伤液耗共同 所致，病例特点是热毒、瘀毒、水毒等三毒并见。采取凉血化瘀可以 清散血分热毒，又可以活血止血，利小便及救阴护阴。 郝向春、鲍红娟治疗流行出血热临床研究 流行性出血热出血热属中医温疫病范畴，病原 体侵入人体血液后引起发热和毒血症，运用清瘟 败毒饮大清气血治疗。 预防 人群预防：采取以灭鼠防鼠为主的综合性措施，对高发病 区的 多发人群及其他疫区的高危人群进行疫苗接种： 健康教育：必须加强组织领导，进行广泛的宣传教育； 灭鼠防鼠：在整治环境卫生，清除鼠类栖息活动场所的基础上开 展以药物灭杀为主的灭鼠措施。一般在流行高峰前半个月进行； 疫苗接种：重点人群可行沙鼠肾细胞疫苗（ I型汉坦病毒）和地鼠 肾细胞疫苗（ II型汉坦病毒）注射，每次 1ml，共注射 3次， 保护 率达 88%-94%。对高发疫区的青壮年，特别是高危人群 (10岁以上 )，应在流行前一个月内完成全程注射，于次年加强注射一针。 引用文献 江涛 ,蔡剑 ,刘魁 ,孙继民 ,柴程良 ,李秀央 , Marian Scott.浙江省 年肾综合征出血