临床应用哮喘及慢阻肺的指导意义ppt课件

2 背景 2008年指南项目 2011年重点科室项目 2012年国家收费项目1998年诺贝尔奖 2005年技术标准 2011年临床指南 持续加速发展 NO临床应用的历程 国际发展 呼吸病研究热点 至 2014年 2000篇文献 学术与临床研究 2011年至今 1500篇文献 国内发展 NO为无色、无味气体，性质活泼，参 与多项生命活动，是一种具有高度活性的调节分子。人体内 NO的合成由一 氧化碳合成酶 (NOS)调控，该酶从功能 上分为结构型（ cNOS）和诱导型（ iNOS）两类。 前者分布于血管内皮细胞、神经组织 和血小板中；后者主要分布于气道上 皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等， 是免疫系统的组成部分。 生理条件下，大多数组织中iNOS并不表达，而炎症状态时 被激活而产生大量 NO。 NO浓度在一定程度上可以作 为判定炎症反应的指标。 研究证实， iNOS对于哮喘患者 呼出气中 NO浓度的升高起决定 作用。 呼出气一氧化氮 (Fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 由气道细胞产生，其浓度与炎 症细胞数目高度相关联，作为 气道炎症生物标志物。 炎症因子与药物通过作用于 iNOS 影响 FeNO的浓度，发炎时浓度升 高，消炎时浓度下降，所以 FeNO 作为气道炎症生物标志物。 FeNO 测定广泛应用于各种呼吸系统疾病 的诊断与监控，如支气管哮喘，慢 性咳嗽， COPD等。 NO在体内的浓度较低，半衰期 短且极易被氧化，因此直接测定 NO浓度有一定的难度。 FeNO技术采用光化学法，有效 地克服了这一难题，能快速、精准测定呼出气中 NO浓度。 原理 ： NO与臭氧（ O3）反应，生 成激发态二氧化氮 (NO2），后者 在返回基态的过程中释放能量并以 光子的形式发射，依据光电子倍增 管检测光子发射速度即可推测 NO 含量。其结果可精确到 0.1ppb。 研究显示我国哮喘患者 FeNO临界 值为 36.5ppb。 哮喘的诊断是临床诊断， FeNO和 气道嗜酸性炎症相关，而大部分 哮喘的主要病理改变即气道嗜酸性 炎症存在和持续，因此，它在哮喘 患者的诊断中具有重要意义。目前 诊断哮喘的 FeNO预测值多以 25PPb为临界值。 在鉴别诊断的应用主要是慢性咳嗽 的病因鉴别：嗜酸性细胞性支气管 艳、鼻后滴流综合征、胃食道反流 性咳嗽、咳嗽变异性哮喘等疾病的 临床表现都可以是慢性咳嗽，应用 FeNO鉴别诊断特异性及敏感性都 较好。 哮喘本质是气道炎症性疾病，主要 炎症类型为嗜酸性炎症。 FeNO和 气道嗜酸性炎症显著相关。通过 FeNO水平和变化来检测哮喘气道 嗜酸性炎症变化具有可信性，较其 他方法具有创伤小，操作简单、可 重复性好、定量及病人易接受等优 势，值得临床进一步推广。 哮喘患者对药物治疗反应是多样的，哮喘治疗基 础药物即皮质类固醇药物，主要机制抗炎。以嗜 酸性哮喘患者对皮质激素治疗反应良好，而非嗜 酸性哮喘患者对皮质类固醇激素治疗反应差。因 而，作为反应嗜酸性炎症的 FeNO在评价皮质类 固醇 类药物疗效及调整治疗方案时具有重要指导 意义，且研究发现 FeNO对类固醇类药物治疗反 应敏感，接受治疗后变化早，可量化评价，这和 以症状、肺功能或气道激发试验等评价指标比更 具优势。 哮喘是一种慢性炎症，病程长、症状 易反复是其特点，如何更好的管理好 哮喘患者，提高其药物的依从性、复 诊的依从性具有重要意义。全球范围 内哮喘患者达到完全控制或部分控制 的比例仍很低，国内更低。原因一个 重要方面是哮喘患者管理存在缺陷， 坚持复诊及坚持规律用药、及时调整 用药方案的患者少。 如何提高哮喘患者的管理水平、提高 哮喘患者依从性是达到哮喘控制或部 分控制的重要内容。使用 FeNO来评价 ，相比较于症状评价更具客观性，较 肺功能评价反应更敏感和迅速，较支 气管激发试验更安全和便捷、迅速， 特别是在儿童、孕妇等特殊群体的哮 喘管理更具优势。 FeNO应用于 ACOS重叠综合征的诊断 和炎症的检测， ACOS重叠综合征气 道炎症浸润可能会混合存在，包括嗜 酸性细胞炎症，患有 COPD且存在痰嗜 酸性粒细胞增多或者 FeNO水平升高患 者，对皮质类固醇治疗产生反应的可 能性大，这使得在 AECOPD患者中使 用 FeNO检测预测类固醇治疗反应性的 可能性增大。 主要检测指标 FeNO单位 1ppb=1x10-9mol/L FeNO是近年来呼吸科开展的一种 新型、无创、方便检查，只需要患 者配合做呼气动作，仅几分钟就可 以完成的检查； FeNO正常范围一般是 525ppd ，在呼吸道存在嗜酸细胞性炎症时 FeNO的数值往往升高。 按照美国胸科学会（ ATS） 2011 年 呼出气一氧化氮临床实践指南 将 FeNO分为四个等级，低水平 FeNO 25ppb,中水平 25 FeNO 50ppb,高水平 FeNO 50PPb, 持续高水平 FeNO 50ppb(规律应 用药后 )。 FeNO应用最多的是哮喘的诊断和 治疗，哮喘是一种典型的嗜酸性粒 细胞为主的炎症，通过典型的病史 以及过敏原、血清免疫球蛋白（ IGE）、肺功能（支气管舒张或激 发实验）以及 FeNO等综合评判可 以明确哮喘的诊断 。 哮喘急性发作的时候 FeNO可以升 高到 100200ppd之间。更重要 的是 FeNO动态检查有助于判断哮 喘病情的情况，解决哮喘患者吸入 激素是否可以减少剂量，更有效避 免了哮喘的急性发作。 主要与过敏性炎症相关，能有 效预测哮喘的发生发展及急性 加重，能明确哮喘的表型，有 助于哮喘的诊断和治疗，评估 激素的疗效。 FeNO还可以用于慢性阻塞性肺疾病患 者。研究发现慢性阻塞性肺疾病的患 者病情稳定时 FeNO一般正常，急性加 重时 FeNO往往也会升高，在急性加重 期使用激素治疗后 FeNO再次降到正常 ，因此对于慢性阻塞性肺疾病急性加 重期患者激素检查 FeNO也有助于尽早 发现加重并把病情控制在早期，避免 出现疾病的进一步加重。 FeNO测定可以直接反应气道炎症及气 道高反应性，预测激素反应性、指导 调整激素的用量等。 FeNO技术相比其 他无创炎症检查技术过程具有操作简 单、无创、快速、重复性好等特点的 检查，简单方便，结果精确可靠，是 一种理想的评估气道炎症性疾病的无 创检查方法。 慢性气道炎症是哮喘的病理基础， 寻找简单有效的气道炎症标记物对 哮喘的诊断和治疗具有重要意义。 针对哮喘、特异性变态反应、肺炎 、支气管炎、慢性阻塞性肺病 、慢 性咳嗽、支气管扩张、间质性肺疾 病的鉴别、诊断和治疗具有指导意 义。 主要与过敏性炎症相关，能有 效预测哮喘的发生发展及急性 加重能明确哮喘的表型，有助 于哮喘的诊断和治疗，评估激 素的疗效。 呼出气流速是影响测定结果的主要因素。呼出气 中的 NO浓度会随气体流速的不同而发生变化。因 此在测定过程中主要注意保持呼气流速的恒定， 一般控制在 50ml/s，吹气时间 6s10%，测定 三次取平均值。 注意： 某些气道检查（重复肺活量测定）可能会 使 FeNO值升高，因此若有必要对患者进行多项 气道检查时，应首先进行 FeNO测定。 FeNO与气道高反应性 气道高反应性是所有患者的共同病理特征。生理 条件下，少量的 NO可以松弛气道平滑肌、对抗气 道高反应性；而哮喘状态下， iNOS活性大大增强 ，局部 NO大量生产。 NO在内毒素和细胞浆的刺 激下，氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐 ，从而具备了细胞毒特性。当哮喘形成具有较大 28 eNO的产生 一氧化氮的产生与获得 在线 ：需 “一气呵成 ” 适于配合度好的受试 者 离线 ：可 “多次取样 ” 适于儿童、老人、重症 患者等难以满足呼气要 求的受试者 潮气 ： “自然呼吸 ” 适于婴幼儿、 ICU以及 口呼气在线或者离线采 样分析困难者 先呼气 后分析 边呼气 边分析 提供全年龄段患者采样解决方案 iNOS 炎症介质 NOO2精氨酸 瓜氨酸+ + 气道或血管皮质层 气流或血流 粘膜或呼气 NO分析测定 FeNO检查只需要患者配合做呼气动作，仅几 分钟就可以完成检查。年龄 12岁， FeNO25ppb提示非嗜酸性炎症，非激素治 疗、非嗜酸性哮喘 /喘息、支气管炎、慢阻肺 ； FeNO在 25-50ppb之间结合临床表现判断 如果症状加重或持续超过 6-8周，推荐嗜酸 性炎症 /激素治疗方案； FeNO大于 50ppb诊 断嗜酸性炎症，激素治疗有效，接受激素治疗的哮喘患者或其他疾病，用药后 1-4周内 复查， FeNO降低超过 10ppb或 20%提示治疗 有效，如果 FeNO增加超过 10ppb或 20%并且 有症状提示非嗜酸性炎症或出现合并症应调 整治疗方案检查药物依从性。 应用 目前 FeNO 应用最多的是哮喘的诊断治疗。 哮喘是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞等浸润为主的慢性气道炎症性疾病，研究表明 FeNO与诱 导痰、组织及肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数高度 相关，与血中嗜酸性粒细胞水平有明显的相关性 ，尽管哮喘患者症状缓解，支气管活检仍提示存在嗜酸性粒细胞气道炎症，他们的 FeNO水平也 明显增高，通过病史、查体以及过敏原、血清免疫球蛋白 (IgE)、肺功能（支气管舒张或激发试验 ）以及 FeNO等综合评判可以明确哮喘的诊断， 尤其是哮喘急性发作时， FeNO可以达到 100- 200ppb。 更重要的是 FeNO动态监测有助于评价哮喘病情 控制的情况及对吸入激素治疗的反应，指导治疗 和调整吸入激素的剂量，这样临床监测病情更加 客观准确，更有效地避免了哮喘的急性发作。 此外， FeNO可作为检测气道炎症的指标，尤其 是嗜酸性粒细胞炎症， FeNO在预期和检测疾病 对激素治疗反应上起重要作用，临床上 FeNO在 哮喘的诊断、对激素治疗的反应、指导治疗等很 多方面具有重要的应用价值。 32 炎症诊疗的 FeNO切点与变化率判据 包括中国人在内的 FeNO正常值范围为 2-200ppb，但 90%是 5- 25ppb 指南推荐基于 FeNO切点 与 变化率 、并 非正常值 的规范化诊疗 常见呼吸病炎症可分成嗜酸性与非嗜酸性炎症两个切点 只要 FeNO持续或显著升高，则提示嗜酸性炎症或发作风险 结合临 床表现 或变化 率判断 嗜酸性炎症切点 哮喘等复发切点 嗜酸性炎症 /激素治疗 (准确率 90%) 非嗜酸性炎症切点 非激素治疗 (嗜中性炎症 抗生素治疗） 正常值偏态分布 2-200 ppb 均值 16ppb 哮喘稳定期 切点与正常值 综上所述，对不明原因的咳 嗽、哮喘患者和慢性阻塞性 肺疾病患者都有必要行 FeNO检查 。 年龄、性别、人种、身高、体 重、过敏状态、吸烟、饮酒、 咖啡和食物等影响，因此检查 前需要避免摄入硝酸盐或者含 有硝酸盐的食物（如莴苣）， 避免吸烟、饮酒和咖啡等。 NO呼气仪 气道炎症测定 规范化的临床应用 u2005年 ATS/ERS 技术标准 u2009年 ATS/ERS哮喘指南项目 u2011年 ATS官方临床指南 u2012年国家诊疗服务收费项目 u2012年卫生部重点科室项目 气道炎症呼气测定的价值 l 早于症状以及肺功能 早期诊断 l 对嗜酸炎症显著升高 炎症分型 l 对激素治疗显著降低 疗效评估 l 对急性加重显著升高 监测预后 l 无创客观规范 - 提高用药依从性 基于炎症切点的 eNO规范化诊疗 炎症切点 =20 (12岁）或 25 ppb，基于 50ml/s呼气流速的 eNO测定 eNO 测定值 (50ml/s), ppb 25ppb。症状夜间咳 嗽为主，诊断为咳嗽变异性哮 喘（如症状以白天咳嗽为主或 日夜咳嗽咳痰，则为嗜酸性支 气管炎）。 如果 eNO测定值 切点 如症状消失，不可 停药，防止复发 如症状还在， - 检查药物依从性 - 检查环境过敏原 - 增药或高效激素 - 考虑抗 IgE 治疗 切点 过敏性哮喘 激素药治疗 ( ICS+SABA ) eNO测定鉴别病因 eNO测定监测预后 u 小气道 NO测定可帮助诊断小气道炎症 u 鼻呼气 NO测定可帮助诊断鼻炎合并哮喘 价值 u 哮喘本质是慢性气道炎症 ，表现为气道高反应与可逆性 受阻 u 哮喘虽然按过敏、感染、 职业、运动等分型；按病情与 肺功能分级（ GINA)，但均未 联系到炎症本质 u eNO依据哮喘本质按炎症 分型分级，按切点与监测值规 范化与个体化诊疗 u 哮喘 eNO也与 IgE相关 按炎症看病治病 eNO切点？ 否 是 按哮喘 “ eNO测定监测预后 ” ，监测 疗效与炎症发展，指导增药减药或停 药等 u 鼻呼气 nNO测定可帮助鉴别诊断 UACS u 呼出气冷凝液 pH测定可帮助鉴别 GERD 咳嗽为主要特征 尚沃气道炎症测定，促进药 物正确使用，提高诊疗水平 尚沃产品已经进入国内 300多家医院呼吸 与儿科等科室，通过临床学术支持服务 ，结合临床指南、文献与实践，形成了 适合国情、国内客户认可接受的临床诊 疗路径。 方法比较 u CVA、 EB、 GERC与 UACS是慢咳 4 大病因，目前主要结合 x片 /肺功能 试验、诱导痰细胞分析，食道 pH监 测与鼻窦片 /鼻咽镜等逐一检查诊断 ，繁琐复杂。由于难以开展全套服 务，慢性咳嗽误诊误治率超过 70% ，是药物尤其是抗生素滥用的主要 原因 u eNO无创安全、便捷易行，可结合 病史症状快速筛查慢性咳嗽主要病 因。 CVA确诊率 90%，与肺功能激 发试验相当，优于肺功能舒张试验 （仅 53%）； EB确诊率与诱导痰细 胞分析相当。通过排除 CVA与 EB， 也可以结合症状快速筛查 GERC与 UACS。 u 反酸嗳气： GERC 胃食道反流 制酸药治疗 u 白天为主： UACS 上气道咳嗽综合征 抗组胺 /鼻激素治疗 u 夜间为主： CVA 咳嗽变异性哮喘 SABA/激素治疗 u 日夜咳嗽： EB 嗜酸性粒支气管炎 激素治疗 按炎症看病治病 尚沃气道炎症测定，促进药 物正确使用，提高诊疗水平 慢阻肺炎症分型与急性加重监测 eNO测定常规服务项目 eNO 25ppb 或较之前增加 10ppb eNO35ppb 或较之前增加 40% 合并嗜酸性炎症 (ACOS) 加入 ICS+LABA治疗 急性加重 AECOPD 加入 ICS及全身激素治疗 慢阻肺患者 eNO测定 COPD大都以小气道嗜中性炎症与不可逆堵塞为特征，但是： 1. COPD稳定期也可能合并有嗜酸性炎症，需要加入口吸入激素治疗 2. COPD急性加重时 eNO会急剧升高，反映的是反复或重度感染（污染 ）导致的急性炎症，需要加入全身激素治疗干预。 3. eNO虽然已被确认为 COPD炎症分型与急性加重的生物标志物，但仍 缺乏规范化的指南。以下路径是基于 2011年指南及最近临床研的总结 (Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations: a systematic review, Koutsokera et al. Respiratory Research 2013, 14:111)，仅供参考使用。 *吸烟患者切点值下降 30-60% 按炎症看病治病 慢阻肺炎症分型与急性加重监测 eNO测定常规服务项目 eNO 25ppb 或较之前增加 10ppb eNO35ppb 或较之前增加 40% 合并嗜酸性炎症 (ACOS) 加入 ICS+LABA治疗 急性加重 AECOPD 加入 ICS及全身激素治疗 慢阻肺患者 eNO测定 COPD大都以小气道嗜中性炎症与不可逆堵塞为特征，但是： 1. COPD稳定期也可能合并有嗜酸性炎症，需要加入口吸入激素治疗 2. COPD急性加重时 eNO会急剧升高，反映的是反复或重度感染（污染 ）导致的急性炎症，需要加入全身激素治疗干预。 3. eNO虽然已被确认为 COPD炎症分型与急性加重的生物标志物，但仍 缺乏规范化的指南。以下路径是基于 2011年指南及最近临床研的总结 (Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations: a systematic review, Koutsokera et al. Respiratory Research 2013, 14:111)，仅供参考使用。 *吸烟患者切点值下降 30-60% 按炎症看病治病 为何 eNO该低不低 -上气道炎症或其它问题？ 正 常 鼻 炎 哮 喘 哮 喘 合 并 鼻 炎 哮 喘 合 并 鼻 窦 炎 Diagnostic Classification of Persistent Rhinitis and Its Relationship to Exhaled Nitric Oxide and Asthma, CHEST / 131 / 5 / MAY, 2007 u eNO对哮喘合并鼻炎后可能显著升高，口吸入激素治疗后也可能低不下来 病例 1： 一 8岁儿童 eNO = 118 ppb， ICS治疗 4周后， eNO= 42 ppb，持续用药 8周后， eNO=32 ppb, 症状仍在， eNO下降也不明显。加入鼻激素治疗 4周后， eNO降低到 18 ppb. u eNO降低到切点之下症状还在或复发，也可能上气道炎症有关 病例 2：一 9岁女童经 ICS治疗后 eNO=12ppb, 但症状还在，加入鼻激素治疗后症状消失（指南中 eNO低值已经提及，低 eNO病患可能与小气道或上气道炎症有关）。 u国际学术研究热点前沿：口鼻 NO联合测定与口鼻激素联合治疗上下气 道炎症疾病，包括哮喘与慢性咳嗽（ CVA、 EB与 UACS） 鼻炎 /鼻窦炎 哮喘 全身炎 症 鼻后滴 漏 其它引起 eNO升高的原因： 临床：药物依从性或者严重感染及环境过敏或污染导致的急性炎症 测试：亚硝酸盐过量的饮食，污染环境未使用有效的吸气过滤器等问题 仪器：局部环境温度超过 30度