阿斯美CREAT临床研究

阿斯美 CREAT临床研究结果 咳嗽是呼吸系统疾病最常见的临床症状，唯一的症 状或伴随症状 呼吸专科： 95% 普通内科： 50% 美国，成年人咳嗽患病率： 14%-23%，是就诊原 因的首位，每年治疗费用超过 10亿美元 咳嗽的流行病学 咳 嗽 反 射 Reynolds SM, et al. Trends in pharmacological sciences.2004;25(11):569-76. 咳嗽咳嗽 产产 生的原因与机制生的原因与机制 刺激 咳嗽受体 RARs SARs C-fibres 迷走神经 咳嗽中枢 运动神经 呼吸肌咳嗽 咳嗽中枢 （延髓） 咳嗽的发生过程： 各种刺激通过 咳嗽 受体 、传入神经、兴奋 咳嗽中枢，咳嗽中枢发 出冲动通过传出神经作 用于呼吸肌，引起咳嗽 咳嗽的分类和病因 分类 病程 病因 急性咳嗽 8周 原因较多 最常见：咳嗽变异性哮喘、鼻后滴流综合征、嗜 酸粒细胞性支气管炎、胃食管返流性咳嗽、变应 性咳嗽、慢性支气管炎 中国咳嗽治疗指南 2009. 中华结核和呼吸杂志 .2009;32(6):407-413 亚急性咳嗽 咳嗽持 续 3周以上，但不足 8周 感染后咳嗽 (post-infectious cough) 定义：感冒急性呼吸道感染后 ,感染本身急性期症状消失 ,咳嗽仍 然迁延不愈咳嗽持续 3周以上，但不足 8周， 临床表现 刺激性干咳或咳少量白色黏液痰 可以持续 3 8周 ,甚至更长时间 X 线胸片检查可无异常 通常能自行缓解 抗菌药物治疗无效 成人平均每年感冒 2-4次， 2-6岁儿童每年感冒约 6次 具有上呼吸道感染病史的患者，大约 11-25%会发生感染后咳嗽。 在 流行季节，感染后咳嗽发生率可高达 25-50%。 感染后咳嗽的发病机制 尚不十分明确，目前认为是由于上呼吸道或下呼吸道感染引起 气 道炎症 伴或不伴 短暂性气道高反应性 所致。 与病毒感染本身 无直接关系。 鼻后滴流 呼吸道粘膜损伤 呼吸道炎症 气道高反应性 咳嗽敏感度增高 由于感染引起的气道非特异性炎症，气道上皮损伤脱落，上皮下 感觉神经暴露，粘膜充血水肿，炎性细胞浸润和炎性介质释 放，从而刺激咳嗽感受器。少数患者可能会存在短暂性气道 高反应性。 第一代抗组胺药的作用 抗组胺作用 抑制炎症细胞释放炎性介质 抗胆碱能作用 中枢镇咳作用 感染后咳嗽 变应性咳嗽 UACS/PNDS 第二代抗组药无效 感染后咳嗽诊断 成人发病初期有明确的呼吸道感染症状，如流清鼻涕、打喷 嚏、流泪、咽痛、咳嗽等感冒症状。 感染急性期症状消退以后，咳嗽仍然迁延不愈，表现为刺激 性干咳或咳少量白色粘液痰，时间持续 3-8周 X线胸片检查无异常 肺通气功能正常，诱导痰细胞学检查正常 排除其他引起咳嗽的病因。 感染后咳嗽治疗 感染后咳嗽常为自限性，通常能自行缓解。 对于非细菌感染引起的感染后咳嗽，抗菌药物治疗无效 对一些慢性迁延性咳嗽可短期应用中枢 /周围性镇咳药、抗组胺 H1 受体拮抗剂等（如 阿斯美 ） 治疗措施 抗组胺 H1受体拮抗剂 中枢性、外周性镇咳药 吸入或者口服糖皮质激素 10 20 mg泼尼松 (或等量其他激素 ) 3 7 天 阿斯美药理作用 1个药物、 4种成分、 5大作用 阿斯美治疗亚急性咳嗽作用更全面 那 可 丁 呼吸道粘膜损伤 呼吸道炎症 气道高反应性 咳嗽敏感度增高 作用于咳嗽受体减弱刺激 氨 茶 碱 低浓度茶碱抗炎作用炎性介质释放炎性细胞浸润 暴露过多的快适应刺激 受体和 C纤维末梢受体 气道对非抗原性刺激物 表现出过度的气道收缩 甲氧那明 舒张支气管平滑肌 咳嗽敏感度增高 H1受体拮抗剂，抗过敏 甲氧那明 氨茶碱 复方甲氧那明（阿斯美 ）在感冒后咳嗽应 用的临床研究 （ CREAT研究）研究） Clinical Research in Cough by Compound Methoxyphenamine after Cold Treated 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 主要内容 试验背景1 试验设计2 试验结果3 试验结论4 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 试验背景 n 亚急性咳嗽最常见原因是感冒后 咳嗽、细菌性鼻窦炎、哮喘等。 当感冒本身急性期症状消失 后，咳嗽仍然迁延不愈，临 床上称之为感冒后咳嗽。 除了呼吸道病毒外，其他呼 吸道感染亦可能导致此类咳 嗽。 “2009年新版咳嗽指南 ”统称为 感染后咳嗽（ post-infectious cough） 。 n 目前对感冒后咳嗽的发病机制及 本质尚不清楚，但临床上确实存 在这类患者，而且极为常见。 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 试验背景 n 引起感冒的常见病毒有： 鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、 副流病毒、呼吸道合胞病毒等， 其中以鼻病毒和冠状病毒最为常 见。 由于感冒后咳嗽发生在感冒症状 消失后，因此感冒后咳嗽与病毒 感染本身无直接关系： 而可能是由于感染引起的气 道非特异性炎症。 气道上皮损伤脱落。 上皮下感觉神经暴露。 粘膜充血水肿。 炎性细胞浸润和炎性介质释 放，从而刺激咳嗽感受器。 少数患者可能会存在短暂性气道高反 应性。 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 试验背景 n 复方甲氧那明为氨茶碱、那可丁、甲氧那明、扑尔敏四成份 的复方制剂。 n 临床主要用于支气管哮喘和喘息性支气管炎，以及其他呼吸 系统疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等症状的治疗。 n 1984年在国内上市，商品名为阿斯美。 n 复方甲氧那明在国内上市已有 25年之久，在临床用于治疗哮 喘及 COPD已得到广泛的运用。 n 目前国内尚无复方甲氧那明用于感冒后咳嗽的大规模多中心 临床验证资料。 n 本研究旨在探讨第一三共制药（上海）有限公司生产的复方 甲氧那明（阿斯美 ）治疗感冒后咳嗽的有效性和安全性。 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 研究单位 研究委员会： 上海市第一人民医院：周新教授 上海市华东医院：瞿介明教授 上海市瑞金医院：邓伟吾教授，万欢英教授 临床研究参加单位： n 交通大学上海第一人民医院 n 复旦大学上海市华东医院 n 交通大学附属瑞金医院 n 交通大学附属新华医院 n 同济大学同济医院 n 杭州市第一人民医院 n 浙江大学医学院附属第一医院 申办单位： 第一三共制药（上海）有限公司 CRO公司 ： 上海深久医药生物技术有限公司 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 研究药物 成分成分 每粒胶囊中含盐酸甲氧那明 12.5 mg；那可丁 7 mg； 氨茶碱 25 mg；马来酸氯 苯那敏 2 mg 第一三共制药（上海）有限公司生产单位 生产日期 090802； 批号： 090680； 有效期至 ： 2012.07 复方甲氧那明（阿斯美 ） 用法 2粒， tid，饭后口服 研究设计 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 研究设计 研究目的 评估复方甲氧那明胶囊 (阿斯美 )治疗感冒后咳嗽的有 效性和安全性 研究设计 采用单组、多中心临床研究 研究病例数 490例 治疗方案 复方甲氧那明胶囊 (阿斯美 )2粒， 3次 /天，饭后口服， 疗程 7 10天 疗效评价指 标 主要指标：治疗前后咳嗽症状评分的改善情况 次要指标：治疗后的有效率统计 安全性 评价指标 一般体检项目检查；实验室检查；可能出现的不良反应 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 临床研究流程图 研究 阶 段 入 选 随 访 1 第 0天 第 710天 随 访 V0 V1 采集基本情况 签 署知情同意 书 核 查 入 选 /排除 标 准 人口 统计 学信息 病史 心率，血 压 咳嗽症状 评 分 发药 依从性 合并用 药 不良事件和 严 重不良事件的 记录 和 报 告 实验 室及 辅 助 检查 血常 规 胸部正位 X线 片 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 入选标准 入选标准 排除标准 n 门诊或住院患者，年龄在 1570岁之间，男女不限。 n 感冒后咳嗽的病人（亚急性病 人），入选时咳嗽评分 2。 n 心率、血压、血常规正常且 X 线胸片无明显异常。 n 育龄期女性在试验期间采取有 效的避孕措施。 n 同意参加本试验并愿意签署知 情同意书。 n 年龄 70岁或 15岁患者。 n 本人或父母、兄弟姐妹中有过 敏体质者 ,有药物过敏既往史者 ，对盐酸甲氧那明，那可丁， 氨茶碱，马来酸氯苯那敏有过 敏史的患者。 n 发热、合用抗生素者。 n 有以下疾病者：心脏疾患、高 血压患者、青光眼、排尿困难 者。 n 孕妇或有可能妊娠的妇女， n 其他研究者认为不适合入选本 研究的患者。 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 试验结果 受试者入组、脱落剔除情况描述及分析： 入选病例 441 纳入 SS数据集 422 纳入 FAS数据集 420 纳入 PP数据集 394 脱落率 15例（ 3.40% ） 剔除率 33例（ 7.48% ） SS：安全性数据集 FAS：全分析人群 PP：符合方案集 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 受试者入组前基本资料： 性别 男 138 女 279 年龄（岁） 45.6013.70 体重（ Kg） 62.739.33 身高（ cm） 164.517.25 咳嗽时间 （天） 29.8812.26 体温 ( ) 36.860.21 心率 (次 /分） 74.906.01 收 缩压 (mmHg) 119.9513.81 舒 张压 (mmHg) 72.467.88 试验结果 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 试验结果 检查项目 检查结果 Hb (g/L) 136.3113.47 RBC (1012/L) 6.460.52 WBC (109/L) 6.521.58 Plt (109/L) 225.3861.28 淋巴细胞比 (%) 29.248.36 中性粒细胞比 (%) 61.439.22 单核细胞比 (%) 7.294.66 嗜酸性粒 细 胞 (%) 2.122.21 嗜碱性粒 细 胞 (%) 0.520.98 入选时受试者实验室检查情况： 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 治疗前后症状和体征评分比较 -PP P0.001 P0.001 P0.001 治疗前后咳嗽评分比较 （ n=394） 咳嗽评分（分） 症状和体征评分 病例数 治疗前 治疗后 T P 日间咳嗽评分 394 2.150.57 0.440.63 42.12 0.0001 夜间咳嗽评分 394 1.980.69 0.320.59 38.59 0.0001 咳嗽总评分 394 4.141.02 0.761.09 46.46 0.0001 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 咳嗽总评分每日变化情况及与治疗前的比较 -PP 咳嗽总评分（分 ） 疗 效 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 日间咳嗽评分每日变化情况及与治疗前的比较 -PP 疗 效 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 夜间咳嗽评分每日变化情况及与治疗前的比较 -PP 疗 效 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 疗 效 治疗前及治疗开始后患者每日体温变化情况及比较 -PP 体温变化（ ） 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 疗 效 临床疗效 例数 百分比（ %） 痊愈 221 56.09 显效 134 34.01 进步 19 5.08 无效 20 4.82 总有效率 355 90.10 治疗结束时临床疗效情况统计 -PP 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 治疗结束时临床疗效情况统计 -PP 病例数（例） 临床疗效（ n=355） 临床疗效 例数 百分比（ %） 痊愈 221 56.09 显效 134 34.01 进步 19 5.08 无效 20 4.82 总有效率 355 90.10 总有效率： 90.10% 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 安全性分析 各不良事件发生率 -SS 不良事件名称 频 次 发 生率 总 的不良事件 88（例数） 20.85% 眩 晕 34 8.06% 恶 心 21 4.98% 食欲不振 18 4.27% 心悸 16 3.79% 嗜睡 12 2.84% 皮疹 9 2.13% 口干 5 1.18% 皮肤 发红 4 0.95% 困倦 3 0.71% 皮肤瘙痒 3 0.71% 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 安全性分析 不良事件名称 频 次 发 生率 乏力 2 0.47% 呕吐 2 0.47% 排尿困 难 2 0.47% 头 痛 2 0.47% 胸 闷 2 0.47% 打嗝 1 0.24% 腹部不适 1 0.24% 口苦 1 0.24% 口腔异味 1 0.24% 胃部不适 1 0.24% 胃酸 1 0.24% 各不良事件发生率 -SS（续） 注：各不良事件发生率 =频次 /总的例数，总的不良事件发生率 =发生不良事件的例数 /总例数。 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 安全性分析 纳入安全性分析共 422例， 88例发生不良事件，发生率为 20.85%： n 其中眩晕 34例（ 8.06%），恶心 21例（ 4.98%），食欲不振 18例（ 4.27%），心悸 16例（ 3.79%）嗜睡 12例（ 2.84%） , 皮疹 9例（ 2.13%） , 口干 5例（ 1.18%）。 n 其他还有皮肤瘙痒，呕吐等，发生率低于 1%。 n 不良反应均为轻中度反应，大部分未采取措施，患者自己缓 解，少数患者经减量或停药后缓解。 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究， 国际呼吸杂志 2011年 12月第 31卷 23期，周新、瞿介明等 合并用药 合并用药情况