干扰素病毒性乙型肝炎治疗应用

干扰素病毒性乙型肝炎治疗应用 来源：中国期刊网位置：医药卫生时间：15-02-09 11:47 病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途 径复杂、流行面广泛，发病率较高，对人体健康危害较大等特点。临床上主要表现为乏力、 食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现 荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状。目前，病毒性肝炎按肝炎病毒的类型分甲型、乙型、丙 型、丁型和戊型肝炎五种。按各型病毒性肝炎的病理变化，按病变轻重以及病程经过，可 分为急性、慢性和重症肝炎 3 大类。急性病毒性肝炎病人大多在 6 个月内恢复，乙型、丙 型和丁型肝炎易变为慢性，少数可发展为肝硬化，极少数呈重症经过。慢性乙型、丙型肝 炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。 1 主要用于慢性病毒性肝炎的抗病毒药物 慢性病毒性肝炎目前尚缺少有效的药物治疗方法，鉴于本病的发病原理可能与病毒株 的毒力、受感染肝细胞的数量和患者免疫系统的效应等因素有一定关系，故应用抗病毒药 物、调整机体免疫功能及改善肝细胞功能的药物治疗，可能起一定的治疗作用。抗病毒药 物中对乙型 肝炎病毒有抑制作用的药物主要有干扰素(interferon、IFN)、阿糖腺苷(Ara- A、vidarabine)、一磷酸阿糖腺苷(Ara-AAMP)、阿昔洛韦(无环鸟苷 acyclovir)、磷甲酸 钠(foscarnet) 、叠氮脱氧胸腺嘧啶核苷(AET)、右旋儿茶素(cyanidanol-3)、利巴韦林( 三 氮唑核苷、ribavirin)及干扰素诱导剂 聚胞嘧啶核苷酸( 简称聚肌胞，即 polyl:C)等。其 中以干扰素和阿糖腺苷、干扰素和无环鸟苷联合应用，激素与重组 干扰素先后使用对消 除 HBV 复制标志较为有效。 2 干扰素的类别及其对肝炎病毒的作用机理 干扰素(IF N)分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生。分为 - IFN、-IFN 和 -IFN 三种，其中以 -干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和 复制，但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋 白质即抗病毒蛋白(AVP)，后者可抑制病毒 mRNA 信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞 内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及 25寡腺苷合成酶(25AS)的产 生，然后 25AS 激活一个内源性核酸内切酶降解病毒 RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体 合成 2 所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到阻抑。干扰素对 B 细胞的功能， 在一定条件下起抑制或增进作用，临床应用大剂量 IFN- 治疗慢性病毒性肝炎，可使血清 IgG、IgM 异常升高者得到改善或恢复，其作用亦系干扰素抑制 B 细胞的作用，使浆细胞 制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。 干扰素可以增加组织相容抗原-I(HLA-1)的表达，这些抗原对杀伤性 T 细胞识别靶细胞 是十分重要。此外还证实 -干扰素有增加白细胞介素-2(IL-2)受体作用，而 IL-2 又可增加 有丝分裂刺激淋巴细胞诱生 -IFN，故 IL-2 与 -IFN 在功能上有密切联系和协调作用。 3 应用干扰素治疗乙型肝炎的选择条件 应用干扰素治疗慢性乙型肝炎的目的是清除体内 HBV-DNA 及 HBeAg，并诱导血清 中 HBeAg 转化为抗 -HBe，使肝细胞核内 HBeAg 消失，肝脏组织学病变改善及 ALT 恢复 正常。干扰素治疗慢性乙肝的疗效从 30%60% 不等。通过近几年来应用干扰素的报道， 慢性乙肝病人应用干扰素治疗时，以下情况有较好的治疗效果：治疗前血清 ALT 或 AST 有反复波动或酶的活力有持续升高者; 治疗前血清 HBeAg 的 P/N 值异常而偏低(P/N5-8)或 HBV-DNA 水平低(100pg/ml)者;有明确急性发病史，病情较短者 ;应用干扰素剂量 宜大(300 万 600 万单位) ，隔日皮下或肌肉注射 1 次，即 36Mu/隔日，疗程宜长，一 般 612 个月为一疗程; 肝脏病理有活动必炎症病变者疗效佳;无重叠感染者(如丙型肝 炎、丁型肝炎等);无 HIV 感染或免疫抑制治疗者 ;肝组织内含铁量低者;治疗期间血清 中无干扰素和抗体产生者;女性患者疗效比男性为佳。 4 干扰素的使用剂量与治疗乙型肝炎的关系 根据应用 -干扰素治疗慢性乙型肝炎的报道，干扰素用量 3Mu/d2 周，继之 3Mu/qod14 周，共治 10 例，干扰素用量为 1Mu1.5 Mu/d16 周，共治 15 例，用 量为 0.25Mu 0.5Mu/d16 周，共治 10 例，用量为 0.015Mu0.03 Mu/d16 周，共 治 8 例，均为肌肉注射，结果：3Mu 组的 10 例中有 5 例(50%)HBeAg 阴转， 1Mu5Mu 组的 15 例慢性乙肝中有 4 例(26.6%) HBeAg 阴转，而应用小剂量(0.5Mu) 干扰素的 18 例无 1 例 HBeAg 阴转。又有报道使用 1 基因工程干扰素( 国产，亦称赛若 金)治疗 20 例慢性乙型活动性肝炎 (CAHB)患者，剂量为 4 Mu/d16 例、6 Mu/d 及 2 Mu/d 各 2 例，2 个月为一疗程。结果 HBeAg 的阴转率为 55.0%(11/20)，11 例 HBeAg 阴转患者中，同时抗-HBe 阳转者为 6 例(54.5%)。对照组 14 例 CAHB 患的血清 HBeAg 及抗-HBe 治后均无变化。 近期 Marracher 综合文献应用 2 干扰素治疗 440 例慢性乙肝的结果，治疗 HBeAg、HBV-DNA 及 HBsAg 的阴性率分别为 51%66.49%、49%72%、2.5%，抗 HBe 阳性率为 44%62%。治疗 36 月，肝组织学改善占 24%60%。因此，干扰素 对慢性乙肝的疗效已较肯定。 5 其它抗病毒药物与干扰素联合应用治疗乙型肝 炎的疗效 5.1 阿昔洛韦与干扰素联合应用 阿昔洛韦(无环鸟苷) 在细胞内能转变成具有抗病毒活性的三磷酸无环鸟苷，后者具有 抑制病毒 DNA 多聚酶和中止病毒 DNA 链延伸的作用。无环鸟苷对病毒 DNA 多聚酶的抑 制作用，比对宿主细胞 DNA 多聚酶的抑制作用强 1030 倍，约 3000 倍的抑制病毒增殖 浓度才能抵制宿主细胞的生长，故其对机体毒性有为低。阿糖腺苷对慢性乙型肝炎(慢乙肝) 患 者清除 HBV 复制标志的效果约 20%(16/80)，无环鸟类苷对抑制血清 HBV 有效率约 26.6%(4/15);而以上药物分别与干扰素联合治疗时可提高疗效。Scullard 等曾对 16 例慢 性乙型肝炎(慢乙肝) 患者使用 IFN Ata-A 联合疗法，治后 HBeAg 转阳者 43.7%(7/16)。 Man 等采用 IFN 与脱氧无环鸟苷联合治疗 18 例慢性乙肝患者，治后 HBeAg 转阴者 38.9%(7/18)。 5.2 激素与干扰素联合应用 激素与抗病毒药先后应用，对慢乙肝患者 HBeAg 转阴等有较好的作用。Yokosuka 等对 29 例 HBeAg 阳性的慢性肝炎患者分 3 组治疗，第 1 组 9 例先用强的松龙，每日 40mg，连用 4 周，隔 12 周继用 Ara-A，剂量为每日 510mg/kg 静注，持续 48 周。治后 HBeAg 转阴者 6 例 (67%)，DNA 多聚酶活性消失者 7 例(78%) 。第 2 组 10 例 单用阿糖腺苷，剂量为每日 510mg/kg，48 周为 1 疗程，治后 HBeAg 转阴者 1 例 (10%)，DNA 多聚酶活性消失者 6 例(60%) 。第 3 组 10 例为对照( 未用激素或 Ara-A)， HBeAg 转阴者 2 例(20%)， DNA 多聚酶活性消失者 2 例(20%) 。近年来文献报道激素与 重组 干扰素(基因工程制备的干扰素)先后治疗慢乙肝患者能提高疗效。药物使用方法为： 先予强的松龙治疗 4 周(40mg/d14 天，继以 20 mg/d14 天)，然后撤除强的松龙，间 歇 1 周后再予 INTRON-A 治疗。剂量为 2.51065106IU，每日肌注 1 次，连续 2 周， 第 3 周开始，同一剂量 1 周 3 次，共 14 周。药物副作用有发热