2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者简介

2013 年诺贝尔生理学或医学奖获得者简介 2013 年医学或生理学奖给了从事细胞内机械运输机制的三位科学家，他们分别是詹姆 斯E罗斯曼、兰迪谢克曼和托马斯聚德霍夫。最后一名科学家因为获得今年的拉斯 克基础医学奖前几天曾被广泛预测，其他两位也曾经获得拉斯克基础医学奖。 詹姆斯E罗斯曼（James E. Rothman） 罗斯曼教授 1950 年出生于美国马萨诸塞州。1976 年哈佛医学院博士学位，麻省理工 学院博士后，1978 年于加州斯坦福大学,在那里开始从事细胞囊泡的研究。Rothman 先后在 普林斯顿大学、纪念斯隆-凯特琳癌症研究所和哥伦比亚大学工作。2008 年，开始在美国 康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学任教授,目前他担任细胞生物学系主席教授。他曾获得多种荣 誉，包括哥伦比亚大学的露依莎格罗斯霍维茨奖、拉斯克奖基础医学奖（2002 年）、 费萨尔国王奖。 兰迪谢克曼（Randy W. Schekman） 谢克曼教授 1948 年出生于美国明尼苏达州圣保罗，先后就读于加州大学洛杉矶分校和 斯坦福大学，1974 年在在那里他获得了博士学位。导师是著名的阿瑟科恩伯格教授(诺 贝尔奖 1959)，此后几年他和詹姆斯E罗斯曼在同一单位工作。1976 年，谢克曼任职于 加利福尼亚大学伯克利分校，目前他是该大学分子和细胞生物学系教授，并兼任霍华 德休斯医学研究所研究员。曾任美国国家科学院院刊主编。1992 年当选美国国家科 学院院士。2002 年与詹姆斯罗思曼因对细胞膜传输的研究获拉斯克基础医学奖。 托马斯聚德霍夫 托马斯聚德霍夫（Thomas C. Sdhof，1955 年 12 月 22 日生于德国哥廷根），德国 生物化学家，以研究突触传递知名。自 1986 年以来聚德霍夫博士的研究已经阐明了许多主 要的蛋白介导突触前功能。2013 年，他和理查德舍勒分享了拉斯克基础医学奖。 神经突触是神经元信息传递的关键结构，当神经兴奋时，神经电活动传递到突触前膜，导 致细胞外钙离子经过离子通道扩散到细胞内，钙离子和蛋白 synaptotagmin（突触结合蛋白） 是突触囊泡释放的开关，囊泡释放涉及囊泡和细胞膜的融合，这个融合过程是神经递质释 放的关键步骤。 人在感觉、思考或运动时，脑内神经元之间必须进行通讯联系。神经元之间通讯发生 在一个被称为突触的部位，突触是神经元之间的特殊连接结构。通过突触，神经元可以在 微秒时间尺度内进行信息交换。当神经元被激活时，突触前神经释放化学递质，递质经过 突触间隙扩散到突触后细胞膜，和细胞受体结合并产生作用。Thomas Sdhof 实验室研究 大脑内神经突触如何形成，它们的特殊性质，如何在此基础上完成信息交换。有研究表明， 在早老性痴呆和自闭症等有重要疾病脑内存在突触联系障碍。 该实验室的兴趣包括理解导致这些疾病突触异常的分子机制，包括两个主要的研究方 向。第一个方向是理解突触形成机制，因不同联系目标神经元形成特异类型的突触，并表 现出不同的生理学特性，Sdhof 实验室关注细胞粘附分子，特别是形成神经突触必须的 neurexins 和 neuroligins。他们希望理解这些分子如何和细胞内外分子相互结合并形成突 触结构，以及产生相应功能。有研究发现，精神分裂症和孤独者患者存在 neurexins 和 neuroligins 突变。提示这些患者存在突触传递障碍。为研究这些分子和这些疾病的关系， 他们使用各类基因修饰模型，观察这些动物的行为学和电生理学改变。 第二个方向是理解信息如何在突触之间快速启动和精确控制的机制。过去 20 多年的研 究发现，当突触前细胞内游离钙离子和一种蛋白 synaptotagmin 结合，导致突触囊泡和细 胞膜融合，神经递质释放。Sdhof 实验室主要希望阐述这一融合过程，或者说钙离子和 synaptotagmin 结合是如何调节突触囊泡融合的过程。也希望了解疾病情况下这一过程发 生异常的原因，以寻找治疗这些疾病的手段。 ThomasC. Sdhof 在德国马普研究所生物物理化学专业攻读博士学位期间，从事神经递质 释放机制的研究。Sdhof 描述了可释放肾上腺素、去甲肾上腺素、内啡肽的肾上腺髓质内 嗜铬细胞的结构和功能。肾上腺髓质细胞受交感神经支配，可在动物面对威胁时诱发战斗 或逃跑行为。 1983 年，Sdhof 完成博士论文后到得克萨斯西南医学中心分子遗传室开始博士后工作，在 Joseph L. Goldstein 和 MichaelStuart Brown 教授指导下，从事低密度脂蛋白（LDL）受 体基因的克隆，解释了该受体对胆固醇的转录调节作用。肝脏内 LDL 受体非常丰富，特异 性结合血液内胆固醇和低密度脂蛋白，随后细胞摄取胆固醇和低密度脂蛋白，产生清除血 液胆固醇的作用。这是血液胆固醇水平的最重要调节方式，高胆固醇血症患者存在该过程 异常。LDL 受体功能也解释了受体介导的细胞内吞效应，目前已经证明是一种普遍细胞过 程。因为这一发现，他的两位导师 Goldstein 和 Brown 获得 1985 年度医学或生理学诺贝 尔奖。 完成博士后训练后，Thomas Sdhof 教授在德克萨斯西南医学中心分子拥有了自己的实验 室，开始阶段继续和两位导师合作，并确定了 LDL 基因中负责产生甾醇介导终产物的序列， 这一序列就是甾醇调节序列，该序列直接参与甾醇生物合成的调节。甾醇是一类非常重要 的生物分子，例如人体内的胆固醇和甾体激素。LDL 受体功能和甾醇调节序列的发现是导 致他汀类药物发现的重要基础，2008 年他汀类药物曾是国际上最畅销的药物。 独立开展研究后，ThomasSdhof 教授的独特贡献是神经突触前膜研究。他开始关注该领域 时，大量神经科学研究围绕突触前膜在学习记忆过程中的作用。在德克萨斯西南医学中心 21 年工作中，Thomas Sdhof 教授的最大贡献是阐述了神经递质释放的分子机制和突触前 膜的可塑性。他发现了突触结合蛋白（synaptotagmins），以及这些蛋白对神经递质释放 的调节作用。突触结合蛋白属于突触囊泡的膜蛋白，是游离钙离子的感受器，可启动突触 囊泡融合和神经递质释放。当神经兴奋时，神经末梢周围细胞外钙离子扩散到细胞内，引 起细胞内游离钙离子浓度升高，钙离子和突触结合蛋白游离区结合，使后者和其他具有调 节功能或囊泡融合相关蛋白如 SNARE 复合体相互作用，促进神经递质的快速或慢速释放。 可溶性蛋白 RIMs 和 Muncs 是 Thomas Sdhof 教授首先发现的，这些蛋白是囊泡和细胞膜融 合辅助分子，参与突触可塑性过程。他对参与囊泡结合、融合、递质释放有关数个蛋白功 能的研究也有许多贡献。如 SNARE 复合体成员、囊泡膜小突触泡蛋白、细胞膜突触融合蛋 白和 SNAP-25 等。他证明了破伤风菌和肉毒杆菌毒素能通过选择性阻断突触小泡蛋白和 SNAP-25 抑制囊泡和突触前膜的融合。 最近 Sdhof 教授主要开展突触形成和突触连接维持方面的研究。他发现突触前膜的细胞粘 附因子 neurexins 和突触后膜的细胞粘附因子 neuroligins 可以跨突触间隙形成蛋白桥结 构。neurexins 和 neuroligins 的多样性可让神经元之间形成特异性突触连接。他提出， 部分遗传性孤独症患者可能是因为这些蛋白基因突变。 目前 Sdhof 教授在斯坦福大学继续开展突触前