糖尿病肾病治疗的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 糖尿病肾病治疗的研究进展 【摘要】 糖尿病肾病是糖尿病 最常见的并发症，也是导致慢性肾衰竭 的重要原因，但临床的治疗方法效果局 限。目前的研究从抑制钠-葡萄糖协同 转运蛋白 2、蛋白激酶 C、多元醇通路 以及晚期糖化终末产物等方面，试图干 扰发病过程中的炎性反应、氧化应激、 免疫应答和组织纤维化来特异性治疗。 干细胞移植方法也为进一步治疗糖尿病 肾病提供了新希望。 中国论文网 /6/view-12828558.htm 【关键词】 糖尿病肾病； 治疗； 发病机制； 干细胞 【Abstract】 Diabetic nephropathy is the most common complication of -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 diabetes，and it is also an important cause of chronic renal failure， but the clinical treatment effect is limited.The current study from the inhibition of sodium glucose cotransporter 2，protein kinase C，polyol pathway and advanced glycation end products and so on，to inflammatory reaction and interference in the pathogenesis of oxidative stress，immune response and tissue fibrosis to specific treatment.Stem cell transplantation provides a new hope for the treatment of diabetic nephropathy. 【Key words】 Diabetic nephropathy； Therapeutics； Pathogeneses； Stem cell First-authors address：Department of Clinical Medicine，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221000 ，China doi：10.3969/j.issn.1674- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 4985.2016.30.040 随着经济的发展、人们生活习惯 的改变和生活节奏加快，糖尿病 （diabetes mellitus，DM ）的发病率日 益上升。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是 DM 最常见的微 血管并发症，也是导致终末期肾病 （end-stage renal disease，ESRD ）的最 常见原因，严重威胁人类的健康1。然 而，目前临床上的治疗方法有很大的局 限性，不能有效地减缓病情的发展2。 因此，有越来越多的学者致力于探索治 疗 DN 的新思路（见图 1） 。现就近年来 治疗 DN 的研究进展予以综述。 1 针对病因的治疗 1.1 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 在高糖或高胰岛素环境下，肾近端小管 表面表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）升高，导致其介导的对 Na+和葡萄糖的重吸收程度升高3，这 提示使用 SGLT2 抑制剂，能够阻断钠 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 和糖的共转运，改善患者的高血糖和高 血压水平。临床试验联合 SGLT2 抑制 剂和 RAAS 阻断表现出了极佳的心血管 和肾脏保护效果4-5，具体的作用机制 不清，可能与血管紧张素转换酶、血 管紧张素 1-7/1-9 的升高6、以及球管 反馈有关，但文献7-8研究表明其具有 增加生殖系统感染和骨折的风险。 1.2 蛋白激酶 C 蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）作为一细胞 质酶，广泛存在于机体组织器官及细胞 中。其活性包括调节血管内皮细胞通透 性和收缩性、ECM 的合成、细胞增殖 和调亡、血管新生、白细胞黏附、激活 和抑制细胞因子和细胞生长等。PKC 有 多种亚型，其中 PKC、 被认为与 DN 的发病密切相关。PKC 与 PICK2、- arrestin2 结合，使得 nephrin 蛋白的内吞 作用增强，从而导致蛋白尿9。Meier 等10发现： PKC 基因敲除的 DN 大 鼠的蛋白尿并没有明显改善，但肾小球 增生和细胞外基质的产生减少。Menne -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 等11综合两者的结果，同时抑制 PKC 和 PKC，较好的阻止了 DN 的 发展。另外，近年来还发现 PKC、aPKC 在肾脏保护中具有重要作 用12-13。 1.3 多元醇通路 多元醇通路由醛 糖还原酶（aldose reductase，AR）及其 受体 NADPH 和山梨糖醇脱氢酶及其受 体 NAD 组成。肾小球细胞内持续的高 糖环境会导致 AR 活化。作为多元醇通 路的限速酶，AR 活化使葡萄糖大量转 化为山梨醇，引起细胞渗透性损伤14。 另外，AR 在调节多元醇通路的同时也 在糖代谢、细胞外基质病理变化中起重 要作用。大量 AR 的激活会引起 AGE、 ROS 以及 TGF- 的增多15，导 致氧化应激和组织纤维化。还有研究表 明，AR 可促进 PKC 的激活，通过上述 途径加速肾小球的损伤。因此多元醇通 路将是较好的治疗 DN 的靶点。 1.4 晚期糖化终末产物 高血糖和 氧化应激会促进内源性晚期糖基化终产 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 物（advanced glycation end products，AGE）的产生16。AGE 在 组织中的积聚，会造成肾小球基底膜结 构改变、电荷屏障减弱、足细胞受损、 细胞外基质增生，并最终导致肾小球硬 化和蛋白尿。而 AGE 除了自身的积聚 会导致组织损伤外，与其受体 AGER 或 Toll 样受体 2 和 4 结合后，还会激活 一系列的胞内信号转导通路17，释放 炎性因子并导致氧化应激。体外实验将 AGE 与肾小管上皮细胞共同培养，可 见 TGF-、PAI-1、MCP-1 的高表达18。 在文献19-20DN 的动物实验中，抑制 AGE 的形成或破坏其诱导的交联反应 都具有肾脏保护作用。目前的研究致力 于抑制内源性 AGE 的生成，以及寻找 新的 AGER 拮抗剂，用于治疗糖尿病引 起的微血管并发症。新的高亲和力 DNA 适体用于阻断 AGE 生成的方法也 展现出了良好的应用前景21。 2 干细胞治疗 尽管不断地研究新的药物作用靶 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 点给治疗 DN 提供了很好的思路，但到 目前为止疗效还是很有限22，因此急 需开辟新的途径以求进一步的治疗。干 细胞移植方法能够促进受损的肾脏组织、 细胞的再生或直接分化为相应细胞来修 复肾脏，给进一步治疗 DN 提供了希望， 因而受到了人们的关注。 胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESCs）是从早期胚胎（原肠胚期 之前）或原始性腺中分离出来的一类细 胞，它具有体外培养无限增殖、自我更 新和多向分化的潜能。ESCs 除了能分 化为胰岛素分泌细胞外23，在特定的 生长因子或诱导剂的作用下还能够向肾 脏细胞谱系分化，如近端小管样细胞 24，但由其带来的伦理问题一直限制 着它的发展。 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）既具有多向分化潜 能、免疫抑制和异体移植的安全性25- 27，又避免了 ESCs 的伦理问题，近年 来被广泛用于多种疾病治疗的研究。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 MSCs 能够分化为胰岛素分泌细胞、肾 小管上皮细胞、上皮细胞和足细胞28- 30。文献 31研究报告指出 MSCs 的移 植能够改善蛋白尿、血清肌酐/尿素氮比 值、肾小球高压、系膜增生和纤维化。 然而 MSCs 移植疗法仍有许多缺点：来 自不同供体的 MSCs 的异质性很大，而 且在慢性心血管系统疾病的患者和慢性 肾病模型的大鼠中，MSCs 的增殖和分 化能力会降低32 ，这些都会影响其治 疗效果，需要继续研究来解决这些问题。 由尿液中分离出来的干细胞尿 源性干细胞（urine-derived stem cells， USCs）是近来发现的新的干细胞 亚型33。从尿中提取干细胞更加地安 全和经济。USCs 具有较长的端粒酶长 度，自我更新能力和增生能力都很强， 但是关于其应用于 DN 的治疗暂