中医药在肝癌介入治疗中的研究和临床应用

中医药在肝癌介入治疗中的研究和临床应用() 张闽光 (上海市中医医院放射科，上海200074) 关键词肝癌；介入治疗；中医药 中图分类号R24；R7357 文献标识码A 文章编号16720512(2007)01007703 中国中西医结合影像学 2007.2 第五卷 第一期 对于不能手术的肝癌，介入治疗是目前最为有效的姑息治疗方 法。但是，由于化疗药物、栓塞剂的不良反应及缺乏选择性，对肝 脏的物理损伤和化学毒性作用较大，加上我国大多数肝癌病人合并 有肝硬化，很多病人在12次介入治疗后，往往因肝损害而出现黄 疸，不得不终止治疗，影响介入治疗的反复进行。因此，在进行介 入化疗栓塞时选择高效而低毒的抗癌药物，是提高疗效、改善预后 的一个重要方面。发掘应用某些有抗癌作用的中药用于介入疗法已 经受到有识之士的重视。中医治疗肝癌具有悠久的历史和丰富的经 验。 从黄帝内经到金匮要略、圣济总录、张氏医通 等，对肝癌的症状和病机皆有详尽的论述，认为其病机主要为气滞 血瘀与火毒内蕴，还有肝火盛、脾气虚、肾水亏等。近年来，临床 上采用辨证分型治疗，常用治法有健脾理气、滋阴养血、清热解毒、 活血祛瘀等，以扶正攻邪为总则，在组方时扶正祛邪可同时兼顾、 互有偏重，也可根据患者的体质、病程，先攻后补或先补后攻。抗 癌中药多为攻邪之品，或清热解毒，或祛痰化湿，或软坚散结。许 多中药如斑蝥素、华蟾素、鸦胆子油、白及、半枝莲、葫芦素、大 蒜素、紫花地丁、白花蛇舌草等都有抗癌作用，而且低毒，甚至有 提高机体免疫力、保肝益肾的功效，既有驱邪之功，又有扶正之效。 研究这类中草药的有效成分制成适当的剂型，选择合适的给药途径， 如介入用药，可提高疗效，减少不良反应，驱邪而不伤正。采用中 西医结合方法，对肝癌的治疗将有明显的优越性和广阔的发展前景。 1 羟基喜树碱 1O-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin，10-HCPT)是从我国 特有的珙桐科植物喜树中提取的四个单体中抗癌作用最强的生物碱。 现在多用于治疗各种肿瘤、白血病、牛皮癣等疾病。10一HCPT的抗 癌作用与阻断肿瘤细胞拓扑异构酶I有关。DNA拓扑异构酶在生物界 普遍存在，催化DNA分子在双螺旋基础上的超螺旋状态和解旋状态之 间的相互转换过程，是直接参与或影响DNA复制、转录的关键性酶类。 根据不同的催化机制，拓扑异构酶可分成I型(TopoI)和型 (Topo-II)。Topo-I对维持DNA结构和功能以及保证细胞的存活至关 重要，并与肿瘤细胞分化、增殖关系密切，因此DNA-Topo-I抑制剂 能选择性杀伤增殖的肿瘤细胞。10-HCPT是Topo-I特异抑制剂，与 Topo-I以及DNA结合后，可阻断DNA在切口部位的重新结合，抑制DNA 合成并导致双链DNA断裂，从而控制DNA复制，阻断RNA合成，干扰细 胞分裂周期，使染色体DNA产生断裂及降解等多种效应导致肿瘤细胞 死亡。1OHCPT 与目前其他常用的抗癌药无交叉耐药性。 我国在1978年已报道10-HCPT静脉用药对原发性肝癌有明显疗效， 且不良反应低。体外研究表明，10-HCPT对人肝癌细胞的作用呈量效 依赖关系，且和时间密切相关。以每次1O20 mg用量与化疗药合用 未发生明显不良反应，使用安全。叶小卫等在常规介入化疗的基础 上，加用该药行肝动脉内直接灌注，有效率为667 ，疗效进一步 提高。采用10-HCPT、吡柔比星、顺铂或5一氟脲嘧啶与碘化油联合 经肝动脉灌注栓塞治疗41例中晚期肝癌，总有效率为512 ，其中 AFP200(平均622270)gL的3O例经治疗后2月复查AFP显著下 降至平均295289bcgL(其中22例下降50 以上，9例恢复正常)。 于志坚等经肝动脉给10一HCPT、斑蝥素联合顺氯氨铂和碘油混合剂， 有效率达542 ，优于单纯化疗药介入治疗，但发热、腹痛、呕吐 等不良反应较后者重且持续时间长。其有效的可能机制为： 肝动 脉内给药提高了肝脏局部的药物浓度； 在肝动脉化疗栓塞的基础 上加用该药有助于配合其化疗药在不同作用机制上实施对已缺血肿 瘤细胞多环节的攻击，从而起协同作用，提高疗效。董生等对10- HCPT微球进行了一系列动物实验研究，发现栓塞正常犬肝动脉后30 d复查未见侧支循环形成；治疗大鼠移植性肝癌模型，可使肿瘤组织 坏死更加广泛彻底，肿瘤生长受到显著抑制，显著延长动物的生存 时间。中药微囊微球目前主要在动物实验阶段，临床疗效还有待进 一步研究验证。腹腔穿刺抽出腹水，然后腹腔内注射羟基喜树碱 (2030 mg)，并同时静脉输血及清蛋白，每周1次，共用2周治疗肝 癌所致恶性腹水30例，取得完全缓解3例、部分缓解17例、总有效率 6667 的满意疗效。 2 白及 中药白及的有效成分是黏液质。是一种由4分子甘露糖和1分子 葡萄糖聚合而成的葡配甘露聚糖，具有抗炎、抗肿瘤、促凝血作用。 郑传胜等首先将白及制成作为中央型血管栓塞剂的白及粉粒和末梢 型血管栓塞剂的白及胶，通过研究发现其有良好的血液和组织相容 性，无致热原和不良反应；而且可被降解吸收，允许进行重复栓塞 治疗，加上与水溶性抗癌药相容性好，混合后不出现分层和悬浮现 象，所以可作为水溶性抗癌药载体，在肿瘤局部起缓释的“药泵” 作用。常规ADM、CDDP灌注化疗加40 碘化油和MMC作为外围栓塞后， 再用超细白及粉加入40碘化油作中央性栓塞，治疗23例中晚期肝癌， 栓塞后3月、6月及1年做CT复查，肿瘤平均缩小率白及组分别为 333 、56。1 及7O3 ，而作为对照组的明胶组分别为242 、454 及610 。白及组3 年后存活的患者未见血管再通；其侧 支循环形成少，形成时间均在6月以上。明胶组血管再通率高，约达 931 ；其侧支循环大多在第1次介入治疗后即形成，并且与明胶海 绵栓塞程度成正比。白及中国中西医结合影像学杂志2007年互旦筮 鲞筮 塑组栓塞后肝区疼痛、发热及肝功能损害症状均较明胶组重， 疼痛持续时间达12周，最长达4周，发热24周，两组比较有非常 显著性差异(P dO0 )。灌注100 mg顺铂注射液后，将超微化白 及粉(4774“m)0305 g、10一HCPT1020 mg混合后再加入 乙碘油102O ml进行肝动脉栓塞治疗原发性肝癌36例，白及组栓塞 后CT复查3月、6月可见碘油聚集良好，瘤体可见缩小，1年左右可见 瘤体明显缩小；3月肿瘤平均缩小率为(36123)，6月为 (55545) ，12月为(72234) 。乙碘油组肿瘤平均缩小 率分别为(26635) ，(46658) ，(56641) ，两 组比较有显著性差异(P 005)，而在提高生存质量上优于对照 组。作者认为去甲斑蝥素一泊洛沙姆407局部注射 治疗肝癌是安全可行的。 应用基因芯片技术检测125 umolL斑蝥素 作用于肝癌QGY7703细胞24 h后基因表达谱的变 化，发现斑蝥素抑制细胞表达参与细胞周期进程基 因(如p27、ref-1、DNA polymerase delta、X RCC9 等)、能量代谢基因(如malate dehydrogense、ADP ATP ranslocase等)、致瘤活性基因(如cmyc、tre 等)以及肿瘤特异表达基因(如bladder cancer relat ed protein等)。相反，促进了多种细胞生长抑制基 因(如BCRA 2、BTG 2、dualspecificity protein phosp hatase等)以及凋亡相关基因(如AI Tde rived PMAresposive peptide等)的表达。通过改 变调控细胞周期进程、细胞增殖、能量代谢以及凋亡 级联反应的基因表达可能是其细胞毒作用的机制。 体外实验发现去甲斑蝥素对人肝癌细胞 SMMC-7721及人胃癌细胞SGC一7901生长具有显 著的抑制作用(P dO05)，且表现出明显的量效关 系。10 mgL去甲斑蝥素作用人肝癌细胞24 h，部 分细胞出现固缩、细胞质膜突起、核染色质异常凝集 等，并伴有膜包被的凋亡小体的形成。DNA琼脂糖 凝胶电泳显示，处理组部分细胞的DNA 已降解成 以约200 Bp为基数的DNA片断，呈现典型的“梯 状”带纹。免疫细胞化学及Western Blotting分析 显示该过程伴随癌基因蛋白Bcl一2表达的减弱。新 型抗癌药物去甲斑蝥素可以诱导人肝癌细胞发生凋 亡，该凋亡过程与癌基因蛋白Bel一2表达下调相关。 4 莪术 莪术油是从中药温莪术中提取的挥发油，其中 含有D一榄香烯、莪术醇、莪术二酮等多种有效成分， 具有抑杀癌细胞、增强免疫功能的作用。用莪术油 13 ml经动脉插管至肝动脉灌注栓塞治疗原发性 肝癌32例，与同期用化疗药灌注栓塞治疗的32例 作对照观察。两组均按辨证施治同时服用中药。结 果治疗组和对照组疗效比较差异无显著性(P 005)。治疗后出现灌注栓塞综合征(发热、腹痛、呕 吐等)，两组相似；但治疗组无明显骨髓抑制现象，两 组比较差异有显著性(P d001或P d005)。治 疗组平均生存期(115月)、中位生存期(10月)、1 年生存率(375 )，均明显优于化疗组(P 005)。 莪术油、鸦胆子油等油性中药制剂具有良好的 载药性和血管内滞留栓塞作用。精制浓缩的莪术油 作载体加化疗药治疗肝癌，疗效显著高于单纯化疗 药灌注，提示莪术油可代替碘油作为末梢载药栓塞 剂。局部供血动脉给药可使上述有效抗癌成分通过 油性基质，长期而缓慢地直接作用于肿瘤，显著增加 其抗癌作用。低毒是油性中药制剂的另一主要特 点，不但不产生骨髓抑制，而且有增强免疫、抗炎作 用，使外周白细胞总数升高，骨髓增生活跃，对肝功 能有明显的改善作用。 将莪术油制成明胶微球，经肝动脉给药对大鼠 精神神经系统无兴奋或抑制作用；连续观察3 h，对 犬的呼吸频率、血压、心率没有明显影响。用莪术油 微球(与造影剂混合注入，剂量依据肿瘤血管栓塞程 度而不同)治疗原发性肝癌34例；以三联化疗药 (MMC、ADM、DDP等)+碘油+明胶海绵治疗27例 为对照组，两组在缩小瘤体、生存时间、AFP值变化 等方面无显著性差异；治疗组AFP转阴率显著高于 对照组(P d005)。化疗药介入治疗后血白细胞降 低较明显，其中6例需用升白细胞药物治疗，而莪术 油微球无一例发生白细胞降低，且总体有一定的升白 作用。经莪术油微球治疗的患者1月后卡氏评分大 多数保持稳定(2234)，其中4例较治疗前有所升高。 对照组患者卡氏评分下降(1927)。该结果提示莪术 油微球治疗后能使大部分肝癌患者保持较好的生存 质量。提示莪术油微球组介入后恢复较化疗组略快。 p一榄香烯(pelemene)是我国发现的抗癌中药莪 术(Curcuma Aromatica)的有效组分，经临床试用已 证明对多种原发性或继发性恶胸腹水和肝、肺、消化 道及脑部肿瘤有效，而且不良反应轻，是一种广谱抗 癌药。榄香烯乳对癌细胞的DNA 和RNA及蛋白 质的生物合成具有抑制作用，主要作用于肿瘤细胞 的细胞周期S期与G2期及M 期的调控点。阻滞S 期细胞进入G2