2017年执业药师考试西药师专业知识一讲义

第 1 页 第一章 药物与药学知识 第一节 药物与药物命名 大纲要求 一、药物和药品的定义 药物：指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、治疗和诊断疾病的物质。 药品：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括 中药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品 等。 药物的来源与分类 化学合成方法得到的小分子的有机或无机药物。 有效单体、抗生素、半合成天然药物、半合成抗生素 以生物物质为原料的各种生物活性物质及其人工合成的类似物，以及通过现代生物技术制得的药物。包括：细胞因子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗和寡核苷酸药物等。 【多选题】下列属于生物技术药物的是 正确答案 答案解析以生物物质为原料的各种生 物活性物质及其人工合成的类似物，以及通过现代生物技术制得的药物。包括：细胞因子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗和寡核苷酸药物等。 二、药物的结构与命名 （一）药物的常见化学结构名称 烃环 （ 1）脂肪环 第 2 页 （ 2）芳烃环 、硫的杂环 （ 1）单一杂原子 （ 2）两个杂原子的五元环 （ 3）三个和四个氮杂原子的 第 3 页 （ 4）两个杂原子的六元环 （ 5）苯并其他环 第 4 页 （ 6）其他特殊环 A：下列化学结构属于苯并噻唑的是 第 5 页 正确答案 D 答案解析 （二）常见的药物命名 芬必得、菲诺属于商品名 布洛芬属于通用名 由企业自己进行选择，可以进行注册和申请专利保护。因此其他企业不得冒用、顶替。 又称国际非专利药品名称（ 通常指有活性的物质，而不是最终的药品， 一个药物只有一个药品通用名 。 根据化学结构式来进行命名的，以 一个母体为基本结构，然后将其他取代基的位置和名称标出。 命名原则： （ 1）国际纯化学和应用化学会（ 有机化合物命名原则 （ 2）中国化学会公布的有机化学物质系统命名原则 （ 3）美国化学文献（ 第 6 页 【药品名称】 通用名称：布洛芬缓释胶囊 商品名称：芬必得 英文名称： 主要成份】成品每粒含主要成份布洛芬 料为：糖、淀粉、硬脂酸、 【成份】 化学名： 4-（ 2基）苯乙酸 分子式： 子量： 形状】本品内容物为白色球形小丸。 【适应症 /功能主治】用于缓解轻至中度疼痛如：关节痛、肌肉痛、神经痛的发热。 【规格型号】 多选题】化学药物的名称有 正确答案 答案解析药物的名称包括通用名、化学名和商品名。 【最佳选择题】下列药物中有喹啉酮母核的药物是 A. B. 第 7 页 C. D. E. 正确答案 D 答案解析 内酰胺， 卓）。 药剂学内容 物剂型与制剂 3 药物固体制剂（片）、液体制剂（分散系统）与临床应用 4 药物灭菌制剂（注射）和其他制剂（气雾、栓）与临床应用 5 药物递送系统（ 速释、缓控释、靶向）与临床应用 6 生物药剂学 9 药物的体内动力学过程 第二节 药物剂型与制剂 大纲 药物剂型与辅料 药物稳定性及有效期 第 8 页 药物制剂配伍变化和相互作用 药品包装与贮存 一、药物剂型与辅料 要点 剂型的分类 剂型的作用和重要性 药用辅料分类、功能与一般质量要求 （一）几个概念 剂型：适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的 不同给药形式。 制剂：原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的 具体品种。 命名原则：制剂名药物通用名剂型名 方剂：按处方，为某一病人调制 药剂学：配制理论、生产技术、质量控制、合理应用 制剂：根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应 治疗或预防的需要而制成的药物应用形式的具体品种 药剂学研究药物剂型和制剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用。 （二）剂型的分类 制备工艺相近 液：溶解、分散 固：粉碎、混合 半固体：熔化、研和 气 浸出、无菌 普通、速释、缓释、控释 与临床使用密切结合 给药途径 剂型 经胃肠道 口服（胃肠道破坏 +肝脏代谢首过） 非经胃肠道 注射：静脉、肌内、皮下、皮内 皮肤：溶液剂、洗剂、软膏、贴 剂、凝胶剂 口腔：漱口剂、含片、舌下片、膜剂 鼻腔：滴鼻、喷雾、粉雾 肺部：气雾、吸入、粉雾 眼部：滴眼、眼膏、眼用凝胶、植入剂 直肠、阴道和尿道给药：灌肠剂、栓剂 分散状态不同，物理化学原理 液体分散型：真溶液、胶体溶液、乳剂、混悬液 第 9 页 气体分散型：气雾剂 固体分散型：片、散、颗粒、丸 微粒分散型：微球、微囊、纳米囊 （三）药物剂型的重要性 剂型与给药途径相适应 酸镁口服泻下，外用消炎、静滴镇静 射、吸入急救，丸剂、缓控释长 效 消除不良反应：缓控释血药浓度平稳 质体、微球、微囊浓集于肝、脾 液 备工艺不同，影响药物释放 （四）药用辅料 处方中除主药以外的一切药用物料的统称。 赋型 使制备顺利进行 提高稳定性 提高疗效：胰酶肠溶衣片 降低毒副：芸香草油肠溶滴丸 调节药物作用：包衣、速释、缓释、靶向 第 10 页 提高顺应性 最低用量 无不良影响（降疗效、产毒副、干扰质量监控） 按来源：天然、半合成、全合成 按作用与用途 按给药途径 全性评估 用要求、残留溶剂、微生物限度 /无菌 /无热原 药、其他辅料、制剂（降疗效、产毒副、干扰质量监控） 随堂练习 A：属于非经胃肠道给药的制剂是 片 正确答案 B 答案解析含片属于口腔给药，通过口腔黏膜吸收。 X：药物剂型的重要性主要表现在 降低 /消除不良反应 第 11 页 正确答案 答案解析药物剂型因制备工艺不同，药物晶型、粒子大小的不同影响药物释放从而影响疗效的。 X：辅料的作用包括 正确答案 答案解析药用辅料的作用：赋型；使制备顺利进行；提高稳定性；提高疗效；降低毒副；调节药物作用；提高顺应性。 二、药物稳定性及药品有效期 要点 充：药品质量特性 药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。 应程度） 我国 痊愈、显效、有效 国际 完全缓解、部分缓解、稳定 进销存：近效期预警 （一）药物稳定性研究意义 考察药物不同环境条件（温度、湿度、光线）下制剂特性随时间变化的规律 认识和预测制剂的稳定趋势 第 12 页 为制剂生产、包装、贮存、运输条件的确定和有 效期的建立 提供科学依据 （二）药物的不稳定性 化学：水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧 含量、效价、色泽变化 物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度 的改变 质量下降，引起化学、生物变化 生物：内在 外部 碱催化，反应加速） 酯类（内酯）：酯健醇酸 盐酸普鲁卡因（变黄）、硫酸阿托品 酰胺类（内酰胺）：酰胺酸胺 青霉素（粉针）、头孢、氯霉素（黄色沉淀， 100、 30巴比妥 其他：阿糖胞苷（粉针）、 第 13 页 酯类酰胺易水解，卡因脱贫青梅干 酚类（酚羟基）：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠 烯醇类： 其他： 芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 类烯醇易氧化 省吧费水没有 B 光学异构：左旋肾上腺素（外消旋化活性降低） 毛果芸香碱（差向异构） 几何异构： 苄西林钠浓的水溶液、塞替哌 氨基水杨酸钠 左旋毛果爱异构 岸边聚合对水脱 第 14 页 岸边聚合对水脱 （三）影响药物制剂稳定性的因素 H 、 催化水解）、广义酸碱催化（缓冲剂）、 溶剂 （苯巴比妥钠注射使用丙二醇）、离子强度（无机盐，相 同电荷增加降解）、表面活性剂（胶束屏障，吐温 80 使 基质或赋形剂（乙酰水杨酸使用滑石粉 /硬脂酸） 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分（ 包装材料 温室光氧金宝财 （四）药物制剂稳定化方法 生素、生物制品无菌操作、冷冻干燥） 法制粒、流化喷雾制粒） 沸、通 2，真空包装） /金属离子络合剂 常用抗氧化剂 水溶性 焦亚硫酸钠 /亚硫酸氢钠偏酸 亚硫酸钠 /硫代硫酸钠偏碱 胱氨酸（注射剂） 油溶性 叔丁基对羟基茴香醚（ （ 金属离子络合剂： 2五）药物制剂稳定化的其他方法 类、酯类、酰胺类，前体药物 氧化硅 （六）药物稳定性试验方法 化试验） 高温、 高湿、强光， 10 天筛选工艺、选择包材、确定贮存条件 化学动力学理论：含量降低与分解速度有关 6个月，预测稳定性 样观察法） 接近实际贮存条件下贮藏， 1 2年， 确定有效期 ！ （七）药品有效期 半衰期（ 药物降解 50%所需的时间） 有效期 （药物降解 10%所需的时间） 药品被批准使用的期限 药品说明书和标签管理规定 有效期至 有效期至 有效期至 有效期 至 第 16 页 有效期若标注到日，应当为起算日期对应年月日的 前一天 ，若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月 。 随堂练习 A：酚类药物易产生 正确答案 B 维生素 降解口诀！ 类酰胺易水解 卡因脱贫青梅干 酚类烯醇易氧化 省吧费水没有 B 左旋毛果爱异构 岸边聚合对水脱 A：关于药品稳定性的 正确 叙述是 正确答案 E 在临床上，一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被饱和，药物 第 17 页 的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过程。 A：易水解的药物生产中原料的水分一般控制在 下 下 下 下 下 正确答案 B 阿司匹林、青霉素 苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁容易水解。 A：影响药物制剂稳定性的 环境因素 是 正确答案 C 光线提供的能量可激发氧化反应，加速药物的降解。许多酚类药物在光线作用下易氧化，如肾上腺素、吗啡、苯酚、可待因等。 A： 不属于 药物稳定性试验方法的是 正确答案 C 强化试验，是在高温、高湿、强光的剧烈条件下考察影响药物稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料的选择、贮存条件的确定等提供依据。 加速试验。长期试验（留样观察法）。 不包括随机试验。 悬剂结晶生长、片剂溶出速度改变 晶生长、颗粒结块 粒结块、溶出速度改变 液分层、片剂崩解度改变 物氧化、药物异构化 制剂化学稳定性变化的是 正确答案 E、 D 化学不稳定性是指药物由于水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧，以及药物相互作用产生的化学反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。 第 18 页 物理不稳定性是指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。制剂物理性能的变化，不仅使制剂质量下降，还可以引起化学变化和生物学变化。 X：影响药物制剂稳定性的处方因素 不包括 正确答案 盐酸普鲁卡因在水溶液中易发生降解，降解的过程，首先会在酯键处断开，生成有色物质。同时在一定条件下又能发生脱羧反应，生成有毒的苯胺。 正确答案 A、 D X：关于药物氧化降解反应表述 错误 的是 的氧化降解反应与 关 可促进药物氧化降解反应 胺结构的药物极易氧化 正确答案 量金属离子对自氧化反应有明显的催化作用，如 的铜能使维生素 万倍。 D 选项叙述正确。 X：提高药物稳定性的方法有 成固体制剂 线影响，制成微囊包合物 制成包衣制剂 成前体药物 成冻干粉制剂 正确答案 准确记忆。 第 19 页 三、药物制剂的配伍变化与相互作用 要点 几个概念 在药品生产或临床用药过程中，将两种或两种以上药物混合在一起。 药物配伍使用时所产生的物理、化学和药理学（协同、拮抗、增加毒副）方面的变化。 在一定条件下产生的不利于生产、应用和治疗的药物配伍变化。 （一）药物配伍目的 复方阿司匹林片、复方降压片等 缓或减少耐药性 阿莫西林克拉维酸配伍、磺胺药甲氧苄啶 服不良反应 吗啡阿托品 （二）药物配伍变化的类型 溶解度改变（）、吸潮 /潮解 /液化 /结块 粒径或分散状态改变 物理配伍变化 举例 溶解度改变 氯霉素注射液 5%葡萄 糖 吸潮 /潮解 /液化 /结块 中药干浸膏、颗粒、酶、无机盐 低共熔混合物 散剂、颗粒剂 粒径或分散状态改变 乳剂、混悬剂 化学配伍变化 举例 浑浊 /沉淀 萄糖输液酸性）、水解、生物碱盐溶液、复分解 变色 酚羟基铁盐 、 酰胺（ 多巴胺碳酸氢钠、氨茶碱 /异烟肼乳糖 产气 酸碱（ 溴化铵、乌洛托品 ） 爆炸 氯化钾硫、高锰酸钾甘油、强氧化剂蔗糖 /葡萄糖 第 20 页 产毒 朱砂 溴（碘）化钾 /钠、硫酸亚铁 分解破坏、疗效下降 酸环丙沙星 甲硝唑、红霉素乳糖酸盐葡萄糖氯化钠注射液 酸碱产气无休止 变色羟基遇铁盐 胃炎多痰安静躺 流感爆发吃点糖 浑浊沉淀药效无 药理学的配伍变化 详见 7章 药效学 第五节 药物相互作用 随堂练习 A：下列不属于药物或制剂的物理配伍变化的是 正 确答案 A A：属于物理配伍变化的是 胺嘧啶钠注射液与 10%葡萄糖注射液混合后析出结晶 正确答案 D 利于药物代谢 强药效 利于吸收 服某些毒副作用 说明以下药物 配伍使用的目的 啡因联合使用 正确答案 B、 E X：下列配伍变化，属于化学配伍变化的是 第 21 页 12与维生素 生素 正确答案 三）注射液的配伍变化 溶剂组成改变、 冲剂（缓冲容量） 离子作用、盐析作用、直接反应 成分的纯度 配合量、混合的顺序、反应时间 （四）配伍禁忌的预防 酯类灭菌后水解 64量降低不超过 10%，一般认为是可允许的 效学、药动学实验 （五）配伍变化的处理原则 师用药意图 ，发 挥制剂应有的疗效，保证用药安全。 先应该与相关医师联系，了解用药目的。 （六） 配伍变化的处理方法 征得医师同意 随堂练习 A：安定注射液与 5%葡萄糖输液配伍时，析出沉淀的原因是 正确答案 B 第 22 页 A：临床上药物可以配伍使用或联合使用，若使用不当，可能出现配伍禁忌。下列药物配伍或联合使用中，不合理的是 %葡萄糖注射液后在 4片同时服用 化钠注射液混合滴注 正确答案 E A：盐酸氯丙嗪注射液与异戊巴比妥钠注射液混合后产生沉淀的原因是 正确答案 E %葡萄糖注射液中，氯霉素从溶液中析出 %碳酸氢钠溶液中逐渐变成粉红色 正确答案 D、 E、 A X：一般注射剂和输液配伍应用时可能产生 剂中的氯化钠能使甘露醇从溶液中析出 正确答案 第 23 页 四、药品包装与贮存 要点 （一）药品包装的作用 隔、缓冲 标签、说明书、内外包装标志（ 便于取用和分剂量 （二）药品包装材料的分类 直接接触药品且直接使用 塑料输液瓶 /袋、固体或液体药用塑料瓶 2. 类 ：直接接触药品，清洗消毒灭菌 玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶 3.类 ：其他 输液瓶铝盖、铝塑组合盖 第 24 页 （三）药品的包装材料的质量要求 鉴别 有害物质、特定物质、添加剂 密封性、 水蒸气透过量 、热封强度 微生物、异常毒性、溶血细胞毒性、眼刺激性、细菌内毒素 （四）药品储存和养护 新版 温度：按标示 湿度： 35% 75% 其他：避光、遮光、通风、防潮 、防虫、防鼠 堆码：按标示、按批号、不混垛，垛间距 5壁 /房顶 /设备间距 30面间距 10库房：色标管理 分开存放 （药品非药品、外用其他）、分库存放（中药材中药饮片）、集中存放（拆零） 关于贮存的几个概念！ 遮光：不透光的容器 避光：避免日光直射 密闭：密闭，防止尘土及异物进入 密封：密封，防止风化、吸潮、挥发或异物进入 阴凉处： 20 常温： 10 30 指导、督促储存人员合理作业 检查 、改善条件 监测、调控温 /湿度 按养护计划检查，建立养护记录，重点养护特殊要求者和有效期较短品种 第 25 页 发现问题及时在计算机系统中锁定和记录，并通知质量管理部门 对中药材和中药饮片按其特性养护并记录 定期汇总、分析养护信息 药物剂型与制剂小结 （ 1）剂型的分类 （ 2）剂型的作用和重要性 （ 3）药用辅料分类、功能与一般质量要求 （ 1）药物制剂稳定性及其变化 （ 2）制剂稳定化影响因素与稳定化方法 （ 3）药物稳定性实验方法 （ 4）药 品有效期和 （ 1）配伍使用与配伍变化 （ 2）配伍禁忌及其类型 （ 3）注射液的配伍变化 （ 4）配伍禁忌的预防与处理 （ 1）药品包装及其作用 （ 2）常用包装材料的种类和质量要求 （ 3）药品储存和养护的基本要求 第三节 药学专业知识 要点： （ 1）药学专业分支学科（药物化学、药剂学、药理学、药物分析学等）和研究内容 （ 2）药学专业知识与执业药师专业知识结构的关系 第 26 页 药一：想说爱你不容易！ 执业药师必须具备基本的 药学专业知识 性、毒副作用、体内代谢 理、分类、特点、临床应用 准、鉴别 用靶点、量效关系 源性疾病、药物警戒 物依赖性 物动力学 掌握常见药物的分类、结构类型、应用 新药研发 要药效学、一般药理学、药动学、毒理学 体安全性评价试验 20期：初步药效学评价试验 100 期：扩大的多 中心临床试验 300 准上市后的监测（售后调研） 剂量、少量受试者 抗肿瘤药物 A：不属于新药临床前研究内容的是 正确答案 E A:新药期临床试验的目的是 第 27 页 300例患者中评价受 试药的有效性、安全性、利益与风险 正确答案 E 第二章 药物的结构与药物作用 第一节 药物理化性质与药物活性 大纲要求 一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 ） 透性及生物药剂学分类（） （） 二、药物的酸碱性、解离度、 体液介 质 药物在胃和肠道中的吸收关系（） 离度与中枢作用 （） 药物需要一定的亲水性 药物的转运扩散决定药物需要一定的亲水性。 药物需要一定的亲脂性 药物在通过各种生物膜决定药物需要一定的亲脂性。 总结： 药物的吸收、分布、排泄过程是水相和脂相间多次分配实现的，因此任何药物都应该具有一定的亲脂性和亲水性，换句话就是要有适当的脂水分配系数。 一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 （一）药物的脂水分配系数及其影响因素 物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，用 第 28 页 正辛醇 中的浓度 溶性越大，常用其对数 （ 1）引入极性较大的官能团，亲水性增大。 如： （ 2）引入非极性官能团，亲脂性增大。 如： 较大的烃基、卤素原子、脂环 等 （ 3）官能团形成 氢键 的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。 （二）药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类 依据：药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合 是高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于胃排空速率，如普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）等。 是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率，如双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等。 是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等。 V 类是低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物，其体内吸收 比较困难，如特非那定、酮洛芬、呋塞米等。 （三）药物活性与药物的脂水分配系数关系 脂水分配系数适当，药物活性好 注意：作用靶点不同，对脂水分配系数要求也不一样。 如作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。 【最佳选择题】药物的亲脂性与生物活性的关系是 利于吸收，活性增强 利吸收，活性下降 利吸收，活性增强 用时间缩短 正确答案 C 答 案解析亲脂性不是越大越好或越小越好，适当的亲脂性有最佳活性。 【最佳选择题】模拟人体生物非水相的有机物是 正确答案 D 答案解析通常用正辛醇来模拟人体生物非水相。 二、药物的酸碱性、解离度和 （一）药物解离常数（ 体液介质 药物在胃和肠道中的吸收关系 第 29 页 药物解离常数（ 体液介质 示非解离型酸性药物浓度； 表示解 离型酸性药物浓度； B表示非解离型碱性药物的浓度； 分别表示解离型碱性药物的浓度。 （ 1）弱酸性药物，非解离型（分子型）药物量，吸收 如：水杨酸、巴比妥酸类药物易吸收。 （ 2）弱碱性药物，非解离型（离子型）药物量，吸收 如：奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮不易吸收。 9 10） （ 1）弱酸性药物，非解离型（分子型）药物量，吸收 如：水杨酸、巴比妥酸类药物不易吸收。 （ 2）弱碱性药 物，非解离型（离子型）药物量，吸收 如：奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮易吸收。 总结： 弱酸性药物在酸性环境下，分子型多，容易吸收 弱碱性药物在碱性环境下，分子型多，容易吸收 强碱性药物在整个胃肠道多是离子型，吸收很差 如：胍乙啶 碱性极弱的药物，在酸性环境下解离少，胃中容易吸收 如：咖啡因、茶碱 （二）药物的酸碱性、解离度与中枢作用 作用于中枢神经系统的药物要先经过血 子型不容易通过，分子型容易通过。 如巴比妥类药物 生理 解 离率 巴比妥酸 99% 苯巴比妥酸 50% 【最佳选择题】在胃易吸收的是 第 30 页 正确答案 A 答案解析水杨酸为弱酸性药物，在酸性的胃中非解离型多，容易吸收。而其他选项药物均为碱性的，胃中解离型较多，不易吸收。 【最佳选择题】酸性药物在体液中的解离程度可用公式 来计算，已知某药物的 生理 环境下，其以离子型存在的比例是 正确答案 D 答案解析当 pH=离型和非解离型药物各占一半。 第二节 药物结构与药物活性 考纲要求 一、药物结构与官能团 ） 效团）（ ） （ ） 二、药物化学结构与生物活性 运体的影响 （ ） ） ） ） ） 构体之间生物活性的变化 （ ） 一、药物结构与官能团 （一）药物的主要结构骨架与药效团 第 31 页 药物 =主要骨架结构 +与之相连接的基团或片段 第 32 页 （二）药物的典型官能 团对生物活性影响 （ 1）改变溶解度、解离度、脂水分配系数 如： （ 2）增加空间位阻提高稳定性 第 33 页 如：利多卡因 卤素是很强的吸电子基，可影响药物分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。 如氟奋乃静的安定作用比奋乃静强 4 5倍。 （ 1）羟基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；羟基取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性或毒性增强；当羟基酰化 成酯或烃化成醚，其活性多降低。 （ 2）巯基 形成氢键的能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。巯基有较强的亲核性，可与、 可与重金属作用生成不溶性的硫醇盐，故 可作为解毒药，如二巯丙醇 。巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性。碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂 于通过生物膜。 硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们 的极性强于硫醚。 因此，同受体结合的能力以及作用强度有很大的不同。 酸和酯 （ 1）磺酸基 磺酸基的引入使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。但仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。 （ 2）羧酸 羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加其水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。 （ 3）酯 酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。酯类化合物进入体内后，易在体内酶的作用下发 第 34 页 生水 解反应生成羧酸。利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，既增加药物吸收，又降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。 构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此 酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。 （ 1）碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐 （ 2）未共用电子对氮原子又是较好的氢键接受体，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。 一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血 致口 服吸收不好，也无中枢作用。 【配伍选择题】 增加其与受体的结合力 强与受体的结合力 增加解离度 增加解离度 正确答案 答案解析酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。引入羟基可 增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。磺酸基的引入使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。卤素是很强的吸电子基，可影响药物分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。 【最佳选择题】 酸类药物成酯后，其理化性质变化 易通过生物膜 离子化 吸收 吸收 激性增强 正确答案 C 答案解析将羧酸制成酯的前药，既增加药物吸收，又降低药物的酸性，减少 对胃肠道的刺激性。 二、药物化学结构与生物活性 （一）药物化学结构对药物转运、转运体的影响 各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜转运 （ 1）被动转运 （ 2）膜动转运 （ 3）载体媒介转运 第 35 页 需要载体：转运蛋白（转运体） 如： 小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（ 是介导药物吸收的摄取性转运体。 肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司（二肽）。由于 管紧张素转化酶抑制剂（ 伐昔洛韦 等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是 头孢氨苄与喹那普利 口服合用后，由于二者竞争小肠上的 孢氨苄的吸收速率常数降低了 30%，血药浓度 下降了 30%，致使彼此的血药浓度均显著降低。 因此， 理，两种以上的 因为合用后不仅不能达到疗效，还可能增加因药物 奎尼丁与地高辛 由于奎尼丁抑制 了肾近端小管上皮细胞的转运体 使地高辛经 吸收增加，因此导致地高辛的血药浓度明显升高。 （二）药物化学结构对药物不良反应的影响 450酶的作用 细胞色素 一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。 主要分布：肝脏 任何对 有抑制作用或诱导作用的物质都会影响药物的代谢 ，增加其他药物的浓度达到产生毒副作用的水平，从而产生药物 （ 1）抑制作用： 可逆性抑制剂 不可 逆性抑制剂 类不可逆性抑制剂 （ 2）诱导作用 生的亲电性的活性代谢物增加，引起的毒性就会增加。 如：对乙酰氨基酚和乙醇 对乙酰氨基酚，在体内经 谢产生氢醌，正常情况下与谷胱甘肽作用后排泄。乙醇是 诱导该酶的活性增加。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，如同时大量饮酒就会诱导 加氢醌的量。 影响 药理作用各异、化学结构多样的药物对 +通道具有抑制作用，可进一步引起 发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。 第 36 页 （三）药物与作用靶标结合的化学本质 共价键键合是一种不可逆的结合形式 ，与发生的有机合成反应相类似。共价键键合类型多发生在化学治疗药物的作用机制上，例如 烷化剂类抗肿瘤药物，与 鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性 。 （ 1）氢键 由于药物分子中含有孤对电子的 O、 N、 键的键能比较弱，约为共价键的十分之一。 如：磺酰胺类利尿药 第 37 页 （ 2）离子 偶极相互作用 在药物和受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如 N、 O、 S、卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。 如：乙酰胆碱与受体的作用。 （ 3）电荷转移复合物 电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间，当这两种分子相结合时， 电子将在电子供给体和电子接受体之间转移，形成电荷转移复合物。这种复合物 实质是分子间的偶极 （ 4）疏水性相互作用 当药物结构中非极性链部分和生物大分子中非极性链部分相互作用时，由于相互之间亲脂能力比较相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。 药物受体疏水作用的示意图 （ 5）范德华力 来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引。这种暂时的偶极是来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布，暂时偶极的 产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力。 第 38 页 范德华力是非共价键键合方式中最弱的一种。范德华力随着分子间的距离缩短而加强。 【最佳选择题】 药物和生物大分子作用时，不可逆的结合形式有 偶极相互作用 正确答案 B 答案解析只有共价键是不可逆的结合形式，其他均为可逆形式。 【多选题】 盐酸普魯卡因与受体