2010第十章 利尿药及合成降血糖药物课件

第十章 利尿药及合成降血糖 药物 Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs 第一节 口服降血糖药 l重点学习: 甲苯磺丁脲 盐酸二甲双胍 l糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌 不足或作用减低，导致碳水化合物、脂 肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为 主要表现，并伴有血脂、心血管、神经 、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一 组综合征。 lI型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛 素补充疗法 lII型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖 药 糖尿病及降糖药的分类 l糖尿病一般可分为两类： I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM） ，胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射 胰岛素来满足身体需要，多发生于青少年； II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病， NIDDM），胰岛素分泌相对不足，可通过 口服降糖药来控制血糖而缓解症状。多见于 成年人，尤其四十岁以上的人。 降糖药的分类 甲苯磺丁脲 Tolbutamide l化学名：4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺 l英文名：N-(butylamino)carbonyl-4- methylbenzenesulfonamide). l本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙 酮和氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。mp:126-130C. 发现 l1942年，Janbon等用磺胺类抗菌药磺胺异丁基噻二唑 （IPTD）治疗伤寒病时，病人出现了低血糖反应。 l1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用 因有骨髓抑制及肝毒性而停用 l利用药物副作用发现新药。 理化性质 lTolbutamide具有酸性，可溶于碱。 l可用酸碱滴定法进行含量测定。 稳定性 l在酸中脲不稳定，受热易分解。 析出对甲苯磺酰胺沉淀 mp 138 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热,产生正丁胺 的臭味. 合成 代谢 l与血浆蛋白结合 l在肝脏氧化为羟基或羧基衍生物而失活。 l主要由肾脏排出 肝、肾功能不良者忌用 半衰期6h左右，短效磺酰脲类降血糖药 作用机制 l刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素 的清除； l长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛 素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰 岛素与其受体的结合； l增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成 酶的活性，减少肝糖产生。 lTolbutamide降糖作用较弱，用于治疗轻中 度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。 同类药物-第一代 第二代磺酰脲类口服降糖药 l70s 降糖作用更好、副作用更少 l用量较小 格列本脲 Glibenclamide l化学名：N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基 乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 l英文名：5-chloro-N-2-4-(cyclohexylamino)carbonyl aminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamide l本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙 醇，不溶于水和乙醚。mp:170-174C（分解）. 作用 lGlibenclamide作为第二代磺酰脲类口服 降糖药的第一个代表药物，于1969年在 欧洲首次上市。 lGlibenclamide的降糖作用相当于同等剂 量Tolbutamide的200倍，属于强效降糖药 ，用于中、重度II型糖尿病人。 代谢 新一代磺酰脲类口服降糖药 l80s,（又称为第三代） l格列美脲（Glimepiride） 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 l降糖效果与Glibenclamide相似 但用量较小 更安全 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride l化学名： N，N-二甲基双胍盐酸盐 l英文名：N，N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride l本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。易溶于水， 溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于氯仿，丙酮和乙醚 。mp:220-225C（分解）. 发现 l1918年发现胍可降低动物体内血糖水平。 毒性较大不能作药用 l20年代，胍衍生物SynthalinA和B 因毒性稍弱曾用于糖尿病治疗 无优于胰岛素之处 长期使用引起肝肾损害 在30年代初停用 发现 l50s发现苯乙双胍的降糖作用 l陆续上市Metformin和丁福明（Buformin） Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 广泛使用Metformin l肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药 作用机制 l增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和 脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡 萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖； l同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空 腹血糖。 l并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结 合后作用。 l肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病病人的首选药 。 第二节 利尿药 Diuretics l重点学习药物: l氢氯噻嗪 l呋噻米 l螺内酯 尿的生成过程 利尿药的作用原理 l肾小球滤过 l肾小管和集合管的再吸收 l肾小管和集合管的分泌 l作用于肾脏，促进水、电解质，特别是钠离子 排泄，增加尿量 l多数利尿药通过影响肾小管和集合管对原尿的 再吸收及分泌两个环节起作用。 应用 l用于心、肝、肾等疾患引起的水肿或者腹水 l高血压的辅助治疗药 高效利尿药 中效利尿药 碳酸酐酶抑制剂 保钾利尿药 利尿药分类 l按效能分为三类 高效能利尿药：髓袢升支粗段髓质部和皮 质部 中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远 曲小管前段 低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段 ，皮质集合管 分类 高效利尿药：呋塞米、依地尼酸及 布美他尼等。 中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞 酮等 低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、 阿米洛利、乙酰唑胺等 呋噻米 Furosemide l化学名： 2-（2-呋喃甲基）氨基-5-（氨磺酰基） -4-氯-苯甲酸 l英文名：（5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2- furanylmethyl）aminobenzoic acid） l又名速尿，利尿磺胺。 发 现 -磺胺的副作用 l1937年，发现病人服用磺胺类药物后产生碱性 尿和代谢性酸血症。 凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正 常高 食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋 (母鸡无足够的碳酸钙) l解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性 抑制机体内的碳酸酐酶 碳酸酐酶抑制剂 l抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 l机体维持渗透压，也增加了排尿量 近曲小管内皮细胞 抑制 碳酸酐酶抑制剂 近曲小管腔交换 Na+ 发现 l1953年发现乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，其利尿作 用比磺胺强2-3倍，为低效利尿药。 l进一步研究发现将3的一个磺酰胺基用羧基取代，2- 位氨基的一个氢用呋喃甲基取代，得呋塞米。 理化性质 l具有酸性，pKa 3.9 l羧基和磺酰氨基 理化性质 lFurosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生 成绿色沉淀。其醇溶液加对-二甲氨基苯 甲醛后显红色。 l可水解后，重氮化偶合 代谢 l体内53.1%58.8%以原药形式排泄，17.8% 21.3%与葡萄糖醛酸结合，大约有1.9%代谢为5 -磺酰氨基-4-氯-邻氨基苯甲酸。 应用 急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压 及慢性肾功能不全。 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide l化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二 嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物 l英文名: 6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4- benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1- dioxide）。 发现 l20世纪50年代利尿药和降压药研究的重大突破 。 l间位再引入磺酰胺基团后 排Na+ 和Cl-的作用显著增强 l在苯核上引入-Cl和-NH2后，可进一步增加活性 l当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类 理化性质-酸性 l因磺酰基的吸电子效应， Hydrochlorothiazide具有酸性，易溶于无机 碱水溶液. 稳定性 l固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年 ，未见发生显著降解， l加热至2302hr，仅见颜色略变黄色， 其它物理性质未有显著变化， l对日光稳定，但不能在强光下曝晒。 应用 慢性心功能不全，原发性高血压病，尿 崩症，高尿钙 Hydrochlorothiazide的构效关系 衍生物 乙酰唑胺 Acetazolamide l化学名为：5-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰 胺（5-acetamide-1，3，4-thiadiazole-2- sulfonamide）。 化学名为：N-5-(氨磺酰基) -1，3，4-噻二唑- 2-基乙酰胺（N-5-(aminosulfonyl) -1，3，4- thiadiazole-2-ylacetamide）。 Acetazolamide与碳酸酐酶的作用 作用 lAcetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺 药物的1000倍， l1953年开始用于临床为第一个非汞利尿剂 。 作用 l主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于 消除心力衰竭性水肿。 l可口服使用，使用时间长达812hr。 l长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液 变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发 生酸中毒，这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿 作用，直到体内重新达到酸碱平衡，所以 Acetazolamide的利尿作用是有限的。 lAcetazolamide现在主要用于治疗青光眼。 螺内酯 Spironolactone l化学名：17-羟基-7-乙酰巯基-3-氧-17-孕甾-4- 烯-21-羧酸-内酯 英文名：17 -Hydroxy-7-acetylthio）-3-oxo-17 -pregn-4-ene-21-Carboxylic acid-Lactone） 保钾利尿药 l盐皮质激素的完全拮抗剂螺内酯 （如醛固酮） l有抑制排钾和重吸收钠的作用 l从而具有利尿作用 1、-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是 A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度 E. 抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度 练习题 2、下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液 ，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 C. 可抑制-葡萄糖苷酶 D. 可刺激胰岛素分泌 E. 可减少肝脏对胰岛素的清除 练习题 3、下列有关磺酰脲类口服降糖药的叙述，不正确的 是 A. 可水解生成磺酰胺类 B. 结构中的磺酰脲具有酸性 C. 第二代较第一代降糖作用更好、副作用更少，因而 用量较少 D. 第一代与第二代的体内代谢方式相同 E. 第二代苯环上磺酰基对位引入了较大结构的侧链 练习题 4、下列与metformin hydrochloride不符的叙述是 A.具有高于一般脂肪胺的强碱性 B.水溶液显氯化物的鉴别反应 C. 可促进胰岛素分泌 D. 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 E. 肝脏代谢少，主要以原形由尿排出 练习题 5、N-5-(氨磺