脊髓损伤后cns神经再生及康复训练课件

博士读书报告 脊髓损伤后CNS神经再生及康复训练 许光旭 康复医学科 南京医科大学第一附属医院 博士读书报告 脊髓损伤治疗现状 临床治疗：手术、药物 减轻损伤程度、保护残存功能 Ping Yan, et al. J Neuroscience,1999 康复治疗：PT、OT、康复工程. 改善、代偿、替代 McKinley, et al. NeuroRehabilitation,2004 问题 不能真正恢复脊髓功能 Moon L，J Neurol Phys Ther, 2005 博士读书报告 根本的治疗途径 神经再生： 才能重建神经传导通路，有效恢复神经功能 Kwon BK , Spine, 2005 目前研究： 基因治疗 细胞移植 . Condic, et al. J Neuroscience,2001 Li Cao, et al. Brain,2004 Soheila, et al. J Neuroscience,2006 结局 n没有获得有功能意义的神经再生 n只停留在动物实验水平 n未能转化为临床有效的治疗措施 Hulsebosch, et al. Advan Physiol Educ,2002 博士读书报告 问题所在 脊髓再生受CNS整体环境功能状态的影响 损伤局部 损伤近端：近端脊髓、大脑皮质 损伤远端： Brian K. Kwon, Therapeutic Intervention in SCI,2002 博士读书报告 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T 11 T12 L1 L2 L3 损伤 局部 损伤 远端 损伤 远端 损伤 远端 损伤 近端 博士读书报告 中枢神经再生的发现 David（1981）发现CNS受损轴突在自身环境下不 能再生，但可以在外周神经移植物中生长。 提 示 CNS 具有再生能力 CNS具有 抑制再生作用 David, et al. Axonal elongation into peripheral nervous system “bridges“ after central nervous system injury in adult rats. Science,1981 博士读书报告 积极作用-增强再生能力 表达多种神经生长相关因子 转录因子：调节基因表达 调节信号传导的生长锥蛋白 导向因子 神经生长营养因子 Ding Q, Proteomics. 2006 Lorne M. Mendell, J Physiology, 2001 Isobel A. Scarisbrick, J Neuroscience,1999 Jean R. Wrathall, J Neuroscience, 1998 博士读书报告 消极作用-产生抑制作用 胶质细胞疤痕(glial scar) 囊肿腔隙（cyst） 抑制因子(inhibitor) Hermanns, et al. Restorative Neurology and Neuroscience, 2001 Shuxin Li, J Neuroscience, 2004 博士读书报告 血液循环障碍 动脉断裂 毛细血管网破坏 血-脊髓屏障破坏 （blood spinal cord barrier） Angelika EM Maute, Physical Therapy, 2000 不能为神经再生提供营养支持 博士读书报告 Angelika EM Maute, et al. Physical Therapy, 2000 博士读书报告 “允许”作用 神经能否再生取决于局部环境功能状态是 否“允许” (permissiveness)神经生长 允许作用表现为： 内在再生能力再生抑制作用 正确导向作用 良好的血液供应 Xiang S, Curr Pharm Des, 2005 博士读书报告 损伤局部的再生研究困境 不能使损伤局部产生有效的神经生长“允许”作用 不能将基因有效地作用到CNS相应靶部位 不能有效诱导CNS中不同神经元受体上调 不同神经元对各种神经因子反应能力不同 神经生长需要正确的导向作用 难以克服抑制因子的抑制作用 不能提供必要的血液供应 Leonard L. Jones, et al. J Neuroscience,2003 博士读书报告 关键 打破内源性再生能力与再生抑制平衡 血 供 再生能力再生抑制 Leonard L. Jones, J Neuroscience,2003 博士读书报告 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T 11 T12 L1 L2 L3 损伤 局部 损伤 远端 损伤 远端 损伤 远端 损伤 近端 博士读书报告 细胞凋亡 滞后性 长期性 广泛性 机制：信号传导 P.J. Wrigley1,Cerebral Cortex, 2008 Kin-Sang Cho, et al. J Cell Science,2005 Taku Sugawara, et al. The FASEB Journal, 2002 Bradley S. Duerstock, et al. J Experimental Biology, 2002 Hideo Matsuzaki, et al. The FASEB Journal, 2001 凋亡细胞类型： 神经细胞 胶质细胞 少突胶质细胞（传导束慢性脱髓鞘） Erik Storkebaum, et al. J Clin Invest,2004 结局 再生能力减弱 脱髓鞘（demyelinating） David P. Stirling, et al. J Neuroscience, 2004 博士读书报告 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T 11 T12 L1 L2 L3 损伤 局部 损伤 远端 损伤 近端 博士读书报告 临床现象 脊髓损伤后损伤平面以下支配肌肉呈现为 下运动神经元性损害特征: 弛缓性瘫痪 肌肉萎缩 博士读书报告 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T 11 T12 L1 L2 L3 C5 T2 T3 S 下运动神经元性损害 上运动神经元损害 ？ 下运动神经元 损害？ 博士读书报告 SCI后周围神经损害 回顾性研究表明：脊髓损伤后发生全身性 或局灶性周围神经病 Joseph H. Nogajski, et al. J Clin Neurophysiol 博士读书报告 相当比例SCI患者有全身性周围神经功能障 碍，特别是轴突病变为主的周围神经病（ 18%） 四肢瘫患者较截瘫患者发生率高 Cindy Shin-Yi Lin, et al. Brain, 2007 博士读书报告 神经兴奋性降低 完全SCI患者正中神经刺激-反应曲线 问题 SCI后 为什么会发生周围神经损害？ 博士读书报告 目前解释前角细胞损害 EMG: 损伤远端：表现出失神经支配的LMN损害特征 ，而非UMN损害特征。 类似儿麻及运动神经元病的EMG表现 提示前角运动神经元变性、坏死 Mindy L. Aisen, et al. Neurology,1992 可能机制 跨突触功能退变： 前角细胞代谢、蛋白合成或蛋白转运障碍 细胞凋亡： 下运动神经元选择性变性、坏死 Michelle M. Rank, et al. J Neurophysiol, 2007 Volker Dietz, et al. Brain, 2004 博士读书报告 递质变化 脊髓横断后神经递质系统适应性变化 已证明，腰骶段脊髓的GABA与氨基乙酸 能抑制系统在脊髓完全损伤后上调 Edgerton VR, et al. J Physiology, 2001 博士读书报告 突触结构变化 Edgerton VR, et al. J Physiology, 2001 博士读书报告 损伤远端功能变化结局 阻碍神经再生后传导通路的有效建立 即便是神经生长能跨过损伤断端 博士读书报告 整 体 考 虑 有效神经再生，建立神经传导通路 增强再生能力 再生抑制作用 正确导向作用 维持良好功能 通过什么途径 才能达到有效神经再生? Serge Rossignol, J Neuroscience, 2007 博士读书报告 Paul Lu, et al. J Neuroscience, 2004 MSC: Bone marrow stromal cell NT-3: Neurotrophin-3 目前的再生措施（基因治疗、细胞移植 ）难以使整体中枢环境达到利于神经生 长的”允许”作用。 只有从中枢整体环境考虑,才有可能找 到有效促进神经再生的措施 博士读书报告 康 复 训 练 调节CNS环境功能状态 促进神经再生 传统观点: 发挥残存功能 代偿、改善、替代 ？ 博士读书报告 运动训练促进脊髓内BDNF表达 Fernando Gomez-Pinilia, J Neurophysioly, 2002 局限性 模型为正常大鼠，不能反映脊髓 损伤后运动效应 博士读书报告 运动促进SCI后感觉功能恢复 三种不同运动训练方案对脊髓损伤后感觉 功能恢复： 减重平板 游泳 站立训练 感觉功能评价：伤害性刺激、无害性刺激 Karen J. Hutchinson, et al. Brain, 2004 博士读书报告 博士读书报告 博士读书报告 博士读书报告 n提示： 康复训练可能通过诱导中枢环境中神经生长营 养因子表达，促进神经功能恢复 n局限性： 未观察损伤部位以外中枢部位因子表达情况 未观察轴突生长，难以判断神经再生作用 博士读书报告 复杂康复训练 促进脊髓损伤大鼠感觉和运动功能恢复 J Neurotrauma, 2007 博士读书报告 BDNF表达增加 局限性 未观察神经再生情况 不能明确功能恢复与神经再生关系 未观察整体中枢功能变化 博士读书报告 延迟康复训练 即刻训练：损伤后34天 延迟训练：损伤后3mon B. A. Norrie, et al. J Neurophysiol, 2005 意义 康复训练介入时机的影响 问题： 作用机制尚未见研究 博士读书报告 运动对损伤远端运动神经元影响 横断脊髓 运动神经元萎缩（motor neurons displayed marked atrophy ） 树突膜丧失、分支减少（loss of dendritic membrane and elimination of branching） 运动训练后：则无上述改变 None of these regressive changes were found in the motor neurons from SCT animals that underwent exercise Gazula VR, et al. J Comp Neurol. 2004 博士读书报告 步行训练对损伤远端的影响 减重步行训练能使自 发电位减少。 提示康复训练： 减少前角细胞变性 逆转残端脊髓变性 维持残断脊髓功能 Burns AS, et al. Muscle Nerve, 2007 问题 n训练时机 n训练方式 n机制尚不清楚 博士读书报告 运动对SCI后递质系统的影响 步行训练可使GABA、氨基乙酸递质系统下 调到基础水平。 Edgerton VR, et al. J Physiology, 2001 博士读书报告 运动对SCI后突触结构影响 恢复脊髓功能 突 触 重 塑 Edgerton VR, et al. J Physiology, 2001 博士读书报告 康复训练效应 改善、代偿 逆转神