解热镇痛药及非甾体抗炎药.ppt

第六章第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药及非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents 思考 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同 一章里学习？ 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区 别是什么？ 学习重点 解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础 上区别上区别解热镇痛药与镇痛药，解热镇痛药与镇痛药，甾体抗炎药与非甾体抗甾体抗炎药与非甾体抗 炎药。炎药。 非甾体抗炎药的概念，分类非甾体抗炎药的概念，分类 识别识别阿司匹林，对乙酰氨基酚阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，羟布宗，吲，贝诺酯，羟布宗，吲 哚美辛，布洛芬哚美辛，布洛芬 第一节 解热镇痛药 Antipyretic analgesics 概念： 解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能 缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和 抗风湿的作用。 作用机制： 选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻 断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、 镇痛作用。 解热镇痛药的解热作用机制 ： 发热、产 生炎症 痛觉增敏 中枢神经系统 疼痛 细胞膜磷脂 磷脂酶 环氧化酶 PGH2 PGI2 TXA2 TX合成酶 TXB2 6-keto PGF1a 5-脂氧酶 白三烯(LTs) NSAIDs 解热镇痛药 甾体抗炎药 解热镇痛药与镇痛药比较： 作用部位：解热镇痛药主要在外周 镇痛药中枢 作用靶点：解热镇痛药环氧化酶 镇痛药阿片受体 解热镇痛药不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 无成隐性 分类：（按结构分） 水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林 苯胺类：苯胺类：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吡唑酮类：吡唑酮类：安乃近安乃近 结构 发现 理化性质 合成 作用机制 临床应用 代谢途径 不良反应 药物改造 构效关系 一、阿司匹林 乙酰水杨酸 结构 羧基 乙酰氧基 2-(乙酰氧基)苯甲酸 发现：发现： 咀嚼柳树皮可减轻牙痛 植物中提取得水杨苷 合成水杨酸 乙酰水杨酸 水杨苷 水杨酸 乙酰水杨酸 理化性质：理化性质： 1、物理性质 白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭， 味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于 水或无水乙醚。熔点为135140。溶液显酸性， 在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分 解。 2、化学性质 （1）水解性 （2）水解后遇空气易氧化变色 Na2CO3 （3）鉴别 a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。 b、水解后加入FeCl3显紫色紫色。 合成： 副反应： 不溶于碳酸钠溶液 与铁盐成紫色 主要杂质： 作用机制：作用机制： 为不可逆的花生四烯酸 环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2 （TXA2）的合成，具有强 效的抗血小板凝聚作用 应用 百年来的临床应用，证 明为有效的解热镇痛药 。现仍广泛用于治疗伤 风、感冒、头痛、神经 痛、关节痛、急性和慢 性风湿痛及类风湿痛等 用于心血管系统疾病的 预防和治疗 对结肠癌有预防作用 不良反应 游离羧基对胃粘膜的刺激作用，可引起胃 及十二指肠出血等症 药物改造：药物改造： l 成盐赖氨匹林 水溶性增加，可配成注射剂， 克服口服对肠胃道的刺激 l 成酰胺水杨酰胺 镇痛作用是阿司匹林的7倍， 对胃几乎无刺激 l 成酯贝诺酯 是阿司匹林的前药， 对胃无刺激作用 孪药 两种药效互补的药物，通过成酯或成盐修 饰结合在一起，可发挥药物的配伍作用。 由这中方法形成前药叫互联体前药 (Mutual Prodrugs)或孪药（Twin drug） 。 孪药设计方法 两个具有相同的药理作用类型药物，或 同一药物的两个分子拼合在一起。可 以产生更强药理的作用，或降低毒副作 用，或改善药代动力学性质等。 贝诺酯 阿司匹林和对乙酰氨基酚均具有解热镇 痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯， 具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃 的酸性刺激，又增强了药效。 两个不同药理作用的药物拼合在一起， 形成孪药，可产生新的或协同的作用 舒他西林 舒他西林是氨苄西林与舒巴坦形成的酯 ，口服效果良好，到达作用部位分解出 舒巴坦和氨苄西林，具有抗菌和抑制- 内酰胺双重作用。 l 其他长效消炎镇痛药 构效关系：构效关系： 结构 发现 理化性质 合成 代谢 作用机理及应用 二、对乙酰氨基酚 结构 酚羟基 乙酰氨 基 N-（4-羟基苯基）乙酰胺 发现：发现： 非那西丁 扑热息痛 对中枢神经毒性大， 并严重破坏血红蛋白 苯胺 乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血 对氨基苯酚毒性仍较大 对肾毒性大 易致癌 理化性质 稳定性 水解性 鉴别反应 水解性 在酸性介质中水解生成对氨基酚 对氨基酚的检测： 1、对氨基酚在空气中易氧化变色。 黄色黄色 红色红色 棕色棕色 黑色黑色 2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色蓝色配 合物。 3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐， 再与碱性-萘萘酚试试液偶合成红红红红色色的偶氮化合物。 鉴别反应 水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 芳伯胺特征反应 合成合成： 苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的 合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于 感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而 对炎症无抗炎作用。 作用机制及应用：作用机制及应用： 代谢 第二节 非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory agents 炎症：机体对感染的一种防御机制。常见 病理症状为局部组织红、肿、热、痛。 炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活 性物质。 前列腺素PG：花生四稀酸的代 谢物，是参与炎症反应的体内 活性物质，对致炎物质有增敏 作用。 一、概述 概念：是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作 用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如 风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药 物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因 此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在 体内抑制前列腺素的生物合成有关。 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制 非甾体抗炎药 能抑制环氧化 酶，减少PG的 合成，消除PG 对致炎物质的 增敏作用，故 有解热、镇痛 及抗炎的作用 。 应用： 治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关 节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊 椎炎等疾病。 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其它类 羟布宗 吲哚美辛 甲芬那酸 布洛芬 （苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等） 分类 非甾体抗炎药的发展方向非甾体抗炎药的发展方向 目前临床使用的大部分非甾体抗炎药都是通过抑制花生 四烯酸环氧化酶而发挥抗炎抗风湿作用的，但花生四烯酸环 氧化酶受抑制时，会代偿性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花 生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯类物质，这也是一 类炎症介质和过敏物质，因此开发环氧化酶和脂氧化酶双重 抑制剂是目前该类药物发展方向之一。 近年来研究发现，环氧化酶有两种亚型：环氧化酶-(COX-1) 和环氧化酶-2(COX-2)，现有的非甾体抗炎药抑制COX-2的同 时，还抑制了COX-1，导致胃肠道副作用的产生，因此选择 性COX-2抑制剂是目前世界上非甾体抗炎药新的研究热点。 羟布宗 (羟基保泰松) 结构 发现 理化性质 代谢 应用 构效关系 结构 吡唑烷二酮 苯基 4-羟基苯基 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 安替比林 Antipyrine 解热镇痛 氨基比林 Aminophenazone 解热镇痛优良后被淘汰 安乃近 Metamizole Sodium 不稳定，仍引起PC缺乏 可做成注射剂，提高镇痛 保泰松 Phenylbutazone 解热镇痛弱，抗炎强治疗关节炎的一大突破 胃肠道、过敏反应外，对肝和血象有不良影响 羟布宗 保泰松的体内代谢物 消炎抗风湿作用 毒副作用小 发现 白细胞减少及粒细胞缺乏症 1884 19461961 理化性质 酸性 3，5-吡唑烷二酮类药物抗炎作用与化合物酸性有密切关 系 二羰基增强4-位氢原子酸性；易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶 液 鉴别 酸水解后重排，呈芳伯胺反应 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与-萘酚偶 合生成橙色沉淀 代谢 应用 本品具有解热、镇痛、消炎及抗风湿作 用，但无明显排尿酸作用，解热作用比 保泰松强。用于关节痛、风湿性关节炎 、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎。 构效关系 吲哚美辛 发现 作用机制 理化性质 合成 构效关系 同类药物 （消炎痛 ） 发现： 5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。 吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研 究，以寻求有效的抗炎药物。 350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗 炎活性。 5-HT 作用机制： 理化性质： 酸性：pKa 4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化 钠溶液。 颜色反应： 稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化 并缓慢加热，显紫色紫色； 与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色绿色，放 置后，渐变黄色黄色。 稳定性： 在室温下空气中稳定，但对光敏感； 水溶液在pH28时较稳定； 在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色 物质。 合成： Fischer吲哚合成法 醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨 而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。 应用 本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于 风湿性、类风湿型关节炎和急性痛风的 治疗，因副作用较大，主要作为对水杨 酸类有耐受性、疗效不显著时的替代药 物。 构效关系： 3-羧酸是抗炎活性所必需的 羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低 抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎 活性增大。 同类药物： OH O O N3 O CH3 N N 齐多美辛齐多美辛 为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性 较低 N 利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中N= 其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强 属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物 显示生物活性 舒林酸舒林酸 托美丁托美丁 为吡咯乙酸结构 有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安 全、低速效的药物 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 为苯乙酸结构 镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强 依托度酸依托度酸 吡喃乙酸类化合物 消炎镇痛作用与阿司匹林相同。 布洛芬 结构 发现 理化性质 合成 应用 构效关系 同类药物 2-(4-异丁基苯基)丙酸 结构 2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸。 苯丙酸 。 4-异丁基 S构型 布洛芬的活性成分是S 构型，无论服用布洛 芬的哪种异构体，最 终都将在体内可以转 化为S构型 发现： 20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现 萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合 物都具有一定的消炎作用。 在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关 系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作 用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。 大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶 增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作 用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛 消炎药，即布洛芬。 CH3CHCH2 CH3 CH COOH 2 4-异丁基苯乙酸 布洛芬 理化性质： 酸性：pKa 5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。 鉴别反应： 与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条 件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色红色至 暗红色暗红色的强五酸铁。 合成： Darzens反应 1 定义 醛或酮和-卤代酸酯在碱催化下缩合生成,-环氧羧酸酯(缩 水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯缩合，简称 Darzens缩合。 2 通式 3 反应机理 4 应用 布洛芬中间体 维生素A中间体 应用 本品比阿司匹林作用强1632倍，可缓 解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引 起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛 、痛经等。 构效关系： 同类药物： 氟洛芬氟洛芬 酮洛芬酮洛芬 萘普生萘普生 吲哚洛芬吲哚洛芬 吡洛芬吡洛芬 吡罗昔康 （炎痛喜康） 结构 理化性质 合成 构效关系 同类药物 药物特点 1 2 3 4 结构 4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3- 甲酰胺-1,1-二氧化物 理化性质 弱酸性：分子中