解热镇痛药及非甾体抗炎药.ppt

第六章 解 热 镇 痛 药 及非甾体抗炎药 q作用机制： 磷脂AA PG LT COX 脂氧酶 甾体抗炎药 解热镇痛药 和NSAID 第一节 解热镇痛药 作用于下丘脑的体 温调节中枢，使发 热的体温降至正常 ，对正常的体温无 影响。 作用于外周抑制环氧 酶，对牙痛、头痛、 神经痛、肌肉痛、关 节痛等常见的慢性钝 痛有良好的作用 解热镇痛药的作用部位 解热镇痛药与镇痛药比较 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛 无成瘾 作用部位： 作用靶点： 外周中枢 环氧酶阿片受体 解 热 镇 痛 药 水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 阿司匹林 贝诺酯 对乙酰氨基酚 安乃近 分 类 在1838年首次从植物提取出来 。 1860年Kolbe合成，开辟了一条 工业生产的道路。 不久水杨酸的衍生物在临床上使用； 1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临 床上使用，1886年水杨酸苯酯应用于 临床 乙酰水杨酸于1853年被合成，在 1899年开始药用。 一、水杨酸类 1、名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸 2、性质： (1)物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带 醋酸臭，味微酸，遇湿气缓缓分解；微溶于水，溶 于碳酸氢钠或氢氧化钠溶液，同时分解； 乙酰水杨酸（ Acetylsalicylic Acid） 阿司匹林（Aspirin） 1 2 (2)化学性质： 显酸性（羧基） PKa=3.49 水解性 + A、水解后，硫酸酸化析出白色水杨酸沉 淀，可供鉴别。 鉴别 B、加三氯化铁后加热显紫堇色，可检测 水杨酸的含量 3、合成： 水杨酸与醋酐经乙酰化反应 （硫酸催化） 4、杂质检查： A、检查碳酸钠试液不溶物醋酸苯酯、水杨酸苯 酯和乙酰水杨酸苯酯； + B、检查乙酰水杨酸酐的含量； 乙酰水杨酸酐： 可引起哮喘、荨麻疹等过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则无 影响 + C、水杨酸（引起变色，变色后不可使用） + or 6、应用： A、解热、镇痛、消炎； B、抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成， 从而抑制血小板凝聚，防治动脉血栓和心肌 梗死； C、最近研究还表明：对结肠癌有预防作用。 7、不良反应： 刺激胃粘膜细胞，引起出血，还可引起阿 司匹林哮喘、阿司匹林肝炎及造血和血液 系统疾病。 溃疡病患者慎用或禁用 二、苯胺类 体内代谢 非那西丁乙酰苯胺 对乙酰氨基酚 名称：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 又名：扑热息痛 性质： 物理性质：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微 苦，略溶于水，饱和水溶液显酸性，溶于丙酮， 易溶于热水或乙醇； 对乙酰氨基酚 （Paracetamol） 化学性质： 水溶液中的稳 定性与溶液的 pH值有关 本品在空气中 稳定 化学性质： 水解 遇三氯化铁显蓝紫色，可供鉴别； 鉴别反应 对氨基酚稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再 与碱性-萘酚反应，呈红色 -萘酚 鉴别反应 合成 杂质检查对氨基苯酚 对氨基酚可与亚硝基铁氰化钠试液作用生 成蓝色配位化合物 5、代谢： 主要与硫酸成酯或与 葡萄糖醛酸结合排出 小部分形成N-羟基衍生 物，为毒性代谢产物。 引起血红蛋白血症，溶血 性贫血和毒害肝细胞。 GSH N-乙酰半胱氨酸 6、应用: 解热镇痛，无抗炎作用；常作复方感冒 药的成分之一。 注意：如过量服用对乙酰氨基酚，应用 N-乙酰半胱氨酸来对抗。 三、吡唑酮类 奎宁 安替比林 氨基比林 安乃近 4异丙基安替比林 1、名称： 化学名：（1，5二甲基2苯基3氧 代2，3二氢1H吡唑4基）甲 氨基甲烷磺酸钠盐一水合物 又名：罗瓦尔精 安 乃 近 (Metamizole sodium) 1 2 5 3 4 2、性质： 白色或微黄色结晶或结晶性粉末，无臭， 味微苦，易溶于水，略溶于乙醇，易氧 化，需避光保存； 3、应用： 解热镇痛，有肾损伤、粒细胞减少、药热 和过敏等不良反应，仅限于其他药物难 以控制的高热。 第二节 非甾体抗炎药 治疗如风湿、类风湿性、 关节炎、风湿热、骨关节 炎、红斑狼疮和强直性脊 椎炎等疾病的药物。 炎症：机体对感染的 一种防御机制，主要 表现为红肿、疼痛、 发热、功能紊乱。 炎 症 甾体抗炎药 非 甾 体 抗 炎 药 3,5-吡唑烷二酮类 芬那酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 COX-2抑制剂类 分类 1,2-苯并噻嗪类 一、3，5-吡唑烷二酮类 保泰松 安替比林 1 2 3 45 1 2 3 4 5 有胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响 年由瑞士科学家合 成，解热镇痛作用弱，抗炎 作用强，还可促进尿酸排泄 ，临床用于类风湿性关节炎 、痛风。 体内代谢 羟基保泰松 羟步宗保泰松 -酮基保泰松 非普拉宗 酸性 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作 用与化合物的酸性有密切关系 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 鉴别 芳伯胺反应 体内代谢 羟步宗 oxyphenbutazone 1 2 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯 基-3，5-吡唑烷二酮 3 45 作用：消炎，抗风湿。 邻氨基苯甲酸类(芬那酸类） Ar = 甲芬那酸甲氯芬那酸 氯芬那酸氟芬那酸 q生物电子等排原理 生物电子等排体（isostere） 经典的电子等排体：具有相同总数外层 电子（同价）的原子或原子团。 非经典的电子等排体：具有相似的物理 和化学性质，能够产生相似的生物活性 的相同价键的基团。 经典的电子等排体置换： 经典的电子等排体包括 （1）一价电子等排体：如卤素和XHn基团 ，XC、N、O、S。 （2）二价电子等排体：如R-O-R、R- NH-R、R-CH2-R、R-Si-R。 （3）三价电子等排体：如-N=、-CH=。 （4）四价电子等排体：=C=、=N=、=P= 。 非经典的电子等排体置换： （1）基团的倒转 （2）极性相似基团的置换 （3）范德华半径相似原子的置换 （4）开链成环 （5）分子形状相似 甲芬那酸 mefenamic acid 化学名：2-（2，3-二甲基苯基）氨基 苯甲酸 苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 结构特点 由于位阻 可能更适合于抗炎药物 受体的要求 体内代谢 将N原子用O，S，CH2，SO2， NCH3或COCH3置换则活性降低 将氨基移到羧基的对位或间位，则活性消失 构效关系 这类药物都具有较好的消炎镇痛作用， 用于风湿性和类风湿性关节炎，但副作 用多，主要是胃肠道反应、皮疹、贫血 ，偶有神经系统症状。 临床应用 5-羟色胺 色 氨 酸 可能是炎症的化 学致痛物质，体 内的生物来源与 色氨酸有关。 风湿痛患者体内 的色氨酸水平较 高。 吲哚乙酸类 发现 沈宗瀛 化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲 氧基-1H-吲哚-3-乙酸 又名：消炎痛 吲哚美辛 Indometacin 3 1 2 5 性质 酸性 pKa= 4.5 空气中稳定，对光敏感 水解性 强酸或强碱 - CO2 鉴别： 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和 硫酸反应，呈紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置 后渐变黄色 体内代谢 口服吸收迅速 结合、 水解、 脱甲基 合成 应用 最强的前列腺素合成酶抑制剂之一，药效强 于阿司匹林和保泰松，主要作为对水杨酸类 不耐受、疗效不显著时的替代药，是治疗强 直性脊椎炎的首选药物，也可用于急性痛风 和炎症发热；具有诱导慢粒白血病（CML)细 胞凋亡并抑制其增殖的作用，有望成为治疗 白血病的新药。 主要为胃肠副作用，对中枢神经系统和造 血系统影响显著，精神病患者、老年人慎 用，孕妇、哺乳期妇女、儿童及消化道溃 疡和阿斯匹林过敏者慎用。 副作用 不是对抗5-羟色胺 而是抑制Prostaglandins的生物合成 作用机理 比吲哚美辛不良反应少 ，临床用于治疗风湿和 类风湿性关节炎。 抗炎活性比吲哚美 辛强，毒性较低。 本类药物 舒林酸 齐多美辛 发现：在研究某些植物生长刺激素时，发 现吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸类化合物具 有消炎作用，在研究芳基烷酸类化合物的结 构与作用的关系时，发现在苯环上增加疏水 性基团可使消炎作用增强。 4-异丁基苯乙酸 芳基丙酸类 化学名：甲基4（2甲基丙基）苯乙酸 又名：异丁苯丙酸 布洛芬 ibuprofen 代谢 1 2 合成 缩水甘油酯反应，Darzens反应 应用：本品的消炎镇痛和解热作用均大于阿斯 匹林，广泛用于类风湿性关节炎、脊椎炎、风 湿性关节、炎红斑狼疮、咽喉炎及上呼吸道感 染等症。 注意：本品使用外消旋体，但药理作用来自于 S(+)异构体。在体内，R(-)异构体可以部分转化 为S(+)异构体。 酮洛芬 氟比洛芬 吡洛芬 吲哚洛芬 其他芳基丙酸类药物 构效关系 -甲基乙酸侧链以S -（）构型的异构 体消炎作用较强 X以非共平面间 位的F、Cl取代 活性较好 对位可以 是烷基、 芳基、脂 环等 名称：（）甲基6甲氧基奈乙酸 萘普生 naproxen 1 2 3 4 5 6 代谢 葡萄糖醛酸结合 甘氨酸结合 去甲基产物 酚羟基葡萄糖醛 酸结合 酚羟基硫酸结合 临床用其S（+）异构体 本品适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎 、强直性脊椎炎及急性痛风等疾病。 应用 奈丁美酮 代谢 前药 非酸性非甾体抗炎药 胃肠道刺激作用很小 双氯芬酸钠 diclofenac sodium 名称：2（2，6二氯苯基氨基）苯乙酸钠 苯乙酸类 作用机制 抑制环氧花生四烯酸环氧酶系统，导致前 列腺素和血小板生成的减少 抑制脂氧酶，从而抑制白三烯的生成 抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸 的再摄入 抗炎、镇痛、解热作用很强。 具有不良反应少、剂量小、个体差异性小等 优点。 临床主要用于类风湿性关节炎、神经炎、癌 症和术后疼痛及各种原因引起的发热。 作用 吡罗昔康 piroxicam 1，2-苯并噻嗪类（昔康类） 名称：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H- 1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物 1 2 3 4 5 8 性质显酸性 消炎活性与吲哚美辛相当，镇痛作用比吲 哚美辛弱，用于治疗风湿性及类风湿性关 节炎，半衰期长，一天服药一次即可。 代谢 体内代谢主要生成吡啶环羟基化产物，所 有代谢产物失活。 作用 舒多昔康 伊索昔康 替诺昔康 美洛昔康 本类药物 R1为甲基时活性最强，R可以是芳环或芳杂环。 此类药物一般显酸性，芳杂环取代时的酸性更强 。 构效关系 COX的两种亚型 原生型的COX-1：存在于正常组织，在保护胃肠 粘膜细胞、维持血小板及肾正常功能方面具有重 要作用。 诱生型的COX-2：主要存在于炎症组织，其表达 可被白介素-1、内毒素、肿瘤坏死因子等诱导。 COX-2选择性抑制剂 抗炎活性与抑制COX-2有关 胃肠副作用与抑制COX-1有关 1991年 解维林博士 赛来西布 Celebrex 名称：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基- 1H-吡咯-1-基苯磺酰胺 1999年上市，对COX-2和COX-1的IC50值 分别为0.