从说明书看3个CCB的区别.ppt

从说明书看从说明书看3 3个个ccbccb的区别的区别 深圳市第二人民医院 周炯峰 主任 钙拮抗剂药理学效应 钙通道 肌肉收缩力下降 钙离子 被钙通道阻断剂 阻断的钙通道 心肌收缩力下降 心输出量下降外周阻力下降 血管扩张 血压下降 络活喜两种异构体具有不同作用靶点络活喜两种异构体具有不同作用靶点, ,可对高血压产生协同治疗作用可对高血压产生协同治疗作用 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 n n 注：（如下对比，参考了络活喜、拜新同、注：（如下对比，参考了络活喜、拜新同、 波依定三个波依定三个ccbccb的中国说明书和美国说明书的中国说明书和美国说明书 ，遵循原文的内容，小部分有简略），遵循原文的内容，小部分有简略） ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容络络络络活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 适适应应应应症症 高血高血压压压压，慢性，慢性 稳稳稳稳定性心定性心绞绞绞绞痛痛 及及血管血管痉挛痉挛 性性 心心绞绞痛（痛（ prinzmetalprinzmetal s s 或或 变变异性心异性心绞绞痛痛 ） 经经经经冠脉造影冠脉造影证证证证 实实实实的冠心病的冠心病 高血高血压压压压，冠心病慢性，冠心病慢性稳稳稳稳定型心定型心 绞绞绞绞痛（痛（劳劳劳劳累性心累性心绞绞绞绞痛）痛） 高血高血压压压压、心、心绞绞绞绞痛痛 用法用量用法用量 （技（技术术术术） 5-10mg5-10mg（可（可掰掰掰掰 开）开） 30-60mg30-60mg（不能咀嚼或（不能咀嚼或掰掰掰掰断后服断后服 用）用） 2.5-10mg2.5-10mg（药药药药片不能片不能掰掰掰掰、压压压压或嚼碎或嚼碎 ） 禁忌症禁忌症对对对对成份成份过过过过敏敏 禁用于已知禁用于已知对对对对硝苯地平硝苯地平过过过过敏者。敏者。 硝苯地平硝苯地平禁用于心源性休克禁用于心源性休克。不。不 得与利福平合用。得与利福平合用。 硝苯地平硝苯地平禁用于禁用于怀怀怀怀孕和哺乳期孕和哺乳期妇妇妇妇 女。女。 对对对对非洛地平及本品中任一成份非洛地平及本品中任一成份过过过过敏敏 者，者，失代失代偿偿偿偿性心衰、急性心肌梗死、性心衰、急性心肌梗死、 非非稳稳稳稳定性型心定性型心绞绞绞绞痛患者及妊娠痛患者及妊娠妇妇妇妇女女 名称名称 适应症适应症( (来自中国说明书来自中国说明书) ) 名称名称 适应症适应症( (来自美国说明书来自美国说明书) ) 高血压高血压 慢性稳慢性稳 定性心定性心 绞痛绞痛 血管痉血管痉 挛性心挛性心 绞痛绞痛 经血管经血管 造影证造影证 实的冠实的冠 心病心病 hyperthypert ensionension chronic chronic stable stable anginaangina vasospvasosp asticastic anginaangina angiogangiog raphicaraphica llylly documdocum ented ented cadcad 络活喜络活喜 norvascnorvasc 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 adalatadalat cccc 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 plendil plendil newnew 络活喜络活喜 ：具有最广泛冠心病适应症的长效：具有最广泛冠心病适应症的长效ccbccb 络活喜络活喜 的临床研究均符合的临床研究均符合 “ “降低血压减少冠心病事件降低血压减少冠心病事件” ”的规律的规律 convinceconvince stop-2-astop-2-a insightinsight stop-2-cstop-2-c valluevallue investinvest nordilnordil ascotascot idnt-irbeidnt-irbe idnt-pboidnt-pbo syst-chinasyst-china allhat-dallhat-d allhat-aallhat-a actionaction syst-eursyst-eur 1.501.50 1.251.25 1.001.00 0.750.75 0.000.00 -5-5 0 0 5 5 10101515 insightinsight，actionaction两项研究均不在两项研究均不在 95%95%可信区间之内，不符合血压降低可信区间之内，不符合血压降低 减少冠心病事件的规律减少冠心病事件的规律 william j. elliott et al. circulation 2006;113:2763-2772 ccbccb与对照药物的收缩压差值与对照药物的收缩压差值mmhgmmhg 冠 心 病 的 相 对 风 险 比 其他ccb的临床研究 络活喜的临床研究 硝苯地平控释片硝苯地平控释片利尿合剂利尿合剂 比值比（比值比（9595cici）p p值值 首要终点首要终点 复合终点复合终点 200200（6.3%6.3%）182182（5.8%5.8%）1.111.11（0.90-1.360.90-1.36）0.340.34 心肌梗死心肌梗死 非致死性非致死性 6161（1.91.9）5656（1.81.8）1.091.09（0.76-1.580.76-1.58）0.520.52 致死性致死性 1616（0.50.5）5 5（0.20.2）3.223.22（1.18-8. 801.18-8. 80）0.0170.017 猝死猝死 1717（0.50.5）2323（0.70.7）0.740.74（0.39-1. 390.39-1. 39）0.430.43 卒中卒中 非致死性非致死性 5555（1.71.7）6363（2.02.0）0.870.87（0.61-1.260.61-1.26）0.520.52 致死性致死性 1212（0.30.3）1111（0.30.3）1.091.09（0.48-2. 480.48-2. 48）0.840.84 心衰心衰 非致死性非致死性 2424（0.80.8）1111（0.30.3）2.202.20（1.07-4.491.07-4.49）0.0280.028 致死性致死性 2 2（0.10.1）1 1（0.10.1）2.012.01（0.18-22. 130.18-22. 13）0.630.63 其它心血管死亡其它心血管死亡 1313（0.40.4）1212（0.40.4）1.091.09（0.50-2.380.50-2.38）0.850.85 brown et al: lancet 2000: 56: 366-372 硝苯地平控释片一级预防研究硝苯地平控释片一级预防研究 insightinsight研究主要结果研究主要结果 单个终点单个终点 硝苯地平控释片硝苯地平控释片 (n=3825)(n=3825) 安慰剂安慰剂(3840)(3840)相对危险比相对危险比(p)(p)值值 全因死亡全因死亡 3103102912911.071.07(0.41)(0.41) 心梗心梗 2672672572571.041.04(0.62)(0.62) 顽固性心绞痛顽固性心绞痛 1501501741740.86(0.18)0.86(0.18) 新发心衰新发心衰 86861211210.71(0.015)0.71(0.015) 致残性卒中致残性卒中 777799990.78(0.10)0.78(0.10) 外周血管重建术外周血管重建术 1461461181181.25(0.073)1.25(0.073) 硝苯地平控释片二级预防研究硝苯地平控释片二级预防研究 actionaction：未减少死亡及心肌梗死：未减少死亡及心肌梗死 philip a poole-wilson,et al. lancet 2004; 364: 84957 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容络络络络活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 适适应应应应症症 高血高血压压压压，慢性，慢性 稳稳稳稳定性心定性心绞绞绞绞痛痛 及及血管血管痉挛痉挛 性性 心心绞绞痛（痛（ prinzmetalprinzmetal s s 或或 变变异性心异性心绞绞痛痛 ） 经经经经冠脉造影冠脉造影证证证证 实实实实的冠心病的冠心病 高血高血压压压压，冠心病慢性，冠心病慢性稳稳稳稳定型心定型心 绞绞绞绞痛（痛（劳劳劳劳累性心累性心绞绞绞绞痛）痛） 高血高血压压压压、心、心绞绞绞绞痛痛 用法用量用法用量 （技（技术术术术） 5-10mg5-10mg（可（可掰掰掰掰 开）开） 30-60mg30-60mg（不能咀嚼或（不能咀嚼或掰掰掰掰断后服断后服 用）用） 2.5-10mg2.5-10mg（药药药药片不能片不能掰掰掰掰、压压压压或嚼碎或嚼碎 ） 禁忌症禁忌症对对对对成份成份过过过过敏敏 禁用于已知禁用于已知对对对对硝苯地平硝苯地平过过过过敏者。敏者。 硝苯地平硝苯地平禁用于心源性休克禁用于心源性休克。不。不 得与利福平合用。得与利福平合用。 硝苯地平硝苯地平禁用于禁用于怀怀怀怀孕和哺乳期孕和哺乳期妇妇妇妇 女。女。 对对对对非洛地平及本品中任一成份非洛地平及本品中任一成份过过过过敏敏 者，者，失代失代偿偿偿偿性心衰、急性心肌梗死、性心衰、急性心肌梗死、 非非稳稳稳稳定性型心定性型心绞绞绞绞痛患者及妊娠痛患者及妊娠妇妇妇妇女女 药物的胃肠道治疗系统 (gits) 半透膜活性药物核心激光释放微孔 多聚物推动层吸水膨胀的推动层 释放前释放时 缓释片在胃肠道的转运缓释片在胃肠道的转运 abrahamsson b, et al. international journal of pharmaceutics. 1996;140:229-35. 胃排空： 3 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输：8-14 小时 总计传输：14 22 小时 缓释制剂的药代动力学易受 多种因素影响：个体差异增大 理想药物 缓释剂与食物同服 副作用增加 血压控制作用减弱 血药浓度 l 食物 l 胃肠道动力 l ph值 l 患者依从性 缓释剂的药代动力学易受 胃肠道环境的影响 影响缓释剂药代动力学的 可能因素 参考文献：chien yw.1989;arnold rjg,kaniecki dj.1993;robinson dh,mauger jw.1991 用法用量用法用量 门诊：便于调节剂量门诊：便于调节剂量 病房：需要鼻饲的患者不影响疗效病房：需要鼻饲的患者不影响疗效 问题关键问题关键: : 络活喜分子长效能真正保证络活喜分子长效能真正保证100%100%的患者的患者2424小时以上的降压作用小时以上的降压作用 缓释、控释技术，受到食物、胃肠道的环境的影响不能真正保缓释、控释技术，受到食物、胃肠道的环境的影响不能真正保 证所有患者达到证所有患者达到2424小时的降压效果小时的降压效果 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容络络络络活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 适适应应应应症症 高血高血压压压压，慢性，慢性 稳稳稳稳定性心定性心绞绞绞绞痛痛 及及血管血管痉挛痉挛 性性 心心绞绞痛（痛（ prinzmetalprinzmetal s s 或或 变变异性心异性心绞绞痛痛 ） 经经经经冠脉造影冠脉造影证证证证 实实实实的冠心病的冠心病 高血高血压压压压，冠心病慢性，冠心病慢性稳稳稳稳定型心定型心 绞绞绞绞痛（痛（劳劳劳劳累性心累性心绞绞绞绞痛）痛） 高血高血压压压压、心、心绞绞绞绞痛痛 用法用量用法用量 （技（技术术术术） 5-10mg5-10mg（可（可掰掰掰掰 开）开） 30-60mg30-60mg（不能咀嚼或（不能咀嚼或掰掰掰掰断后服断后服 用）用） 2.5-10mg2.5-10mg（药药药药片不能片不能掰掰掰掰、压压压压或嚼碎或嚼碎 ） 禁忌症禁忌症对对对对成份成份过过过过敏敏 禁用于已知禁用于已知对对对对硝苯地平硝苯地平过过过过敏者。敏者。 硝苯地平硝苯地平禁用于心源性休克禁用于心源性休克。不。不 得与得与利福平利福平合用。合用。 硝苯地平硝苯地平禁用于禁用于怀怀怀怀孕孕2020周内和哺周内和哺 乳期乳期妇妇妇妇女。女。 对对对对非洛地平及本品中任一成份非洛地平及本品中任一成份过过过过敏敏 者，者，失代失代偿偿偿偿性心衰、急性心肌梗死、性心衰、急性心肌梗死、 非非稳稳稳稳定性型心定性型心绞绞绞绞痛患者及痛患者及妊娠妊娠妇妇妇妇女女 ccbccb说明书的比较说明书的比较 内容内容络络络络活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 生物利用度生物利用度64-80%64-80% 45-56%45-56% （首（首过过过过），），68-86%68-86% （稳态稳态稳态稳态 ），），进进进进食食时时时时服服药轻药轻药轻药轻 微微 影响影响药药药药物的早期吸收率物的早期吸收率 20%20%，食物食物会影响会影响药药药药物的生物的生 物利用度。物利用度。 达峰达峰时间时间时间时间 h h6 6- -1212h h6 6- -1212h h2.5-52.5-5h h 表表观观观观分布容分布容积积积积2121 l/kgl/kgnana1010 l/kgl/kg 半衰期半衰期h h35-5035-50h h 常常规剂规剂规剂规剂 型型1.7-3.4h1.7-3.4h（中国（中国说说说说明明 书书书书）7h7h（美国（美国说说说说明明书书书书）* * 1111- -1616h h 亲亲亲亲脂脂亲亲亲亲水性水性* *亲亲亲亲水，水，亲亲亲亲脂脂亲亲亲亲脂脂亲亲亲亲脂脂 对对对对心率的影响心率的影响 成人成人nana， 对对对对儿童（儿童（6-176-17 岁岁岁岁）：）：心率无心率无 影响。影响。 硝苯地平治硝苯地平治疗疗疗疗初期可能出初期可能出现现现现 短短时时时时的的反射性心率加快反射性心率加快而而导导导导 致心致心输输输输出量增加。出量增加。 长长长长期期给药给药给药给药 心率可能心率可能增加增加510510 次次/ /分分钟钟钟钟，受体阻滞受体阻滞剂剂剂剂可可 对对对对抗此作用。抗此作用。 血血浆浆浆浆蛋白蛋白结结结结合率合率97.50%97.50% 95%95% （肾肾肾肾、肝功能不全患者，会、肝功能不全患者，会 影响蛋白影响蛋白结结结结合率合率* *） 99%99% morning peak phenomena of hbpmorning peak phenomena of hbp 高血压高血压 “ “晨峰现象晨峰现象” ” time of day blood pressure (mm hg) 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 time of awakening sleep 180 160 140 120 100 80 millar-craig et al, 1978; mancia et al, 1983 morning peak crisis of bp 14:291s-295s 清晨! 不同长效钙拮抗剂 对早晨血压升高速率的影响(mmhg/h) 硝苯地平 控释片 氨氯地平 非洛地平 缓释片 维拉帕米 缓释片 收缩压 治疗前 治疗后 8.013.6 7.772.1 9.014.5 4.502.1 7.132.8 5.802.2+ 8.594.1 4.803.5 舒张压 治疗前 治疗后 7.013.5 5.07 2.2 9.05 3.1 5.10 2.8 7.60 2.1 3.83 1.5+ 7.23 2.9 6.20 3.9 + 相对于基线 p 0.05 c. macchiarulo et al. cur ther res clin exp. 2001;62:236-253 漏服对氨氯地平和硝苯地平控释片血药浓度的影响 ueda s, et al. br j clin pharmacol. 1993 dec;36(6):561-6 n=9 络活喜5mg硝苯地平控释片60mg 氨氯地平血药浓度 (ng/ml) (ng/ml) 硝苯地平血药浓度 服药后的时间(小时) 半衰期半衰期 络活喜分子长效能真正保证络活喜分子长效能真正保证100%100%的患者的患者2424小时以小时以 上的降压作用，更好的控制清晨血压减少心脑上的降压作用，更好的控制清晨血压减少心脑 血管事件血管事件 ccbccb说明书的比较说明书的比较 内容内容络络络络活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 生物利用度生物利用度64-80%64-80% 45-56%45-56% （首（首过过过过），），68-86%68-86% （稳态稳态稳态稳态 ），），进进进进食食时时时时服服药轻药轻药轻药轻 微微 影响影响药药药药物的早期吸收率物的早期吸收率 20%20%，食物食物会影响会影响药药药药物的生物的生 物利用度。物利用度。 达峰达峰时间时间时间时间 h h6 6- -1212h h6 6- -1212h h2.5-52.5-5h h 表表观观观观分布容分布容积积积积2121 l/kgl/kgnana1010 l/kgl/kg 半衰期半衰期h h35-5035-50h h 常常规剂规剂规剂规剂 型型1.7-3.4h1.7-3.4h（中国（中国说说说说明明 书书书书）7h7h（美国（美国说说说说明明书书书书）* * 1111- -1616h h 亲亲亲亲脂脂亲亲亲亲水性水性* *亲亲亲亲水，水，亲亲亲亲脂脂亲亲亲亲脂脂亲亲亲亲脂脂 对对对对心率的影响心率的影响 成人成人nana， 对对对对儿童（儿童（6-176-17 岁岁岁岁）：）：心率无心率无 影响。影响。 硝苯地平治硝苯地平治疗疗疗疗初期可能出初期可能出现现现现 短短时时时时的的反射性心率加快反射性心率加快而而导导导导 致心致心输输输输出量增加。出量增加。 长长长长期期给药给药给药给药 心率可能心率可能增加增加510510 次次/ /分分钟钟钟钟，受体阻滞受体阻滞剂剂剂剂可可 对对对对抗此作用。抗此作用。 血血浆浆浆浆蛋白蛋白结结结结合率合率97.50%97.50% 95%95% （肾肾肾肾、肝功能不全患者，会、肝功能不全患者，会 影响蛋白影响蛋白结结结结合率合率* *） 99%99% 关于心率关于心率 “high resting hr, above 60 beats/min, is an independent predictor for all cause and cv disease mortality”1 fox k. et al. j am coll cardiol. 2007;50:823-830. 静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素 静息心率每增加5bpm显著增加心血管死亡、心梗、心衰 等心血管事件发生率 lancet. 2008 sep 6;372(9641):817-21 心血管事件风险增幅(%) 8% 16% 7% 心血管死亡心衰入院心梗入院冠脉成形术 8% p=0.0005 p0.0001p=0.052 p=0.034 beautiful:beautiful:增加增加5bpm5bpm心血管事件显著增加心血管事件显著增加 硝苯地平控释片降压显著增加心率硝苯地平控释片降压显著增加心率 poole-wilson pa et al. lancet 2004; 364: 849-57 0 123456 follow-up (years) nifedipine placebo 140 64 65 66 67 mmhg 80 78 76 74 135 130 125 b/min heart rate sbp p 0.0001 p 0.0001 p 0.0001 dbp actionaction 氨氯地平起效和缓，不增加心率氨氯地平起效和缓，不增加心率 大型临床研大型临床研 究究 研究研究 年份年份 人数人数 研究研究 周期周期 与基线或对照组相比与基线或对照组相比 心心 率变化率变化 氨氨 氯氯 地地 平平 praisepraise199219921,1531,1533636月月 未增加未增加 (vs(vs安慰剂安慰剂) ) capecape199419943153151010周周 未增加未增加 (vs(vs基线基线) ) ascotascot2005200519,25719,2575.55.5年年 未增加未增加 (69.3 vs(69.3 vs基线基线71.2 bpm)71.2 bpm) 硝硝 苯苯 地地 平平 控控 释释 片片 actionaction200420047,6657,6654.94.9年年 增加增加 (p0.0001 vs(p0.0001 vs安慰剂安慰剂) ) 络活喜：络活喜： 平稳降压，不增加心率，明确减少心平稳降压，不增加心率，明确减少心 脑事件！脑事件！ ccbccb说明书的比较说明书的比较 内容内容络络络络活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 药药药药物相互物相互 作用作用 受体阻受体阻 滞滞剂剂剂剂 合用安全合用安全 与与受体阻断受体阻断剂剂剂剂同同时时时时使用使用时时时时 ，因，因为为为为完全可能会出完全可能会出现现现现严严严严重重 的低血的低血压压压压，必，必须对须对须对须对 患者患者严严严严格格 监测监测监测监测 ，已知个，已知个别别别别病例有病例有心衰心衰 恶恶恶恶化化的情况。的情况。 可以与可以与受体阻滞受体阻滞剂剂剂剂合用合用 p450p450 3a43a4酶酶系系 统统统统的的药药药药物物 无有无有临临临临床床 意意义义义义的的药药药药 物相互作用物相互作用 硝苯地平通硝苯地平通过过过过位于位于肠肠肠肠粘膜和粘膜和 肝肝脏脏脏脏的的细细细细胞色素胞色素p4503a4p4503a4系系统统统统 代代谢谢谢谢，已知，已知对对对对此此酶酶有抑制或有抑制或 促促进进进进作用的作用的药药药药物会物会对对对对硝苯地硝苯地 平的首平的首过过过过效效应应应应（口服后）或（口服后）或 清除造成影响。苯妥英、清除造成影响。苯妥英、地高地高 辛辛、奎尼丁、奎双普汀、奎尼丁、奎双普汀/ /达福达福 普汀、普汀、葡萄柚汁、葡萄柚汁、利福平利福平、地地 尔尔硫卓、硫卓、红红红红霉素等霉素等药药药药物都有物都有 相互的不良影响。相互的不良影响。阿卡波糖、阿卡波糖、 二甲双胍二甲双胍等降糖等降糖药药药药* * 同同时时时时服用服用cyp3a4cyp3a4诱导剂诱导剂诱导剂诱导剂 可可剧剧剧剧烈烈 降低非洛地平血降低非洛地平血药药药药水平，有水平，有导导导导 致非洛地平作用缺失的危致非洛地平作用缺失的危险险险险。 同同时时时时服用可能抑制服用可能抑制cyp3a4cyp3a4的的药药药药 物可物可导导导导致非洛地平学要水平明致非洛地平学要水平明 显显显显升高。肝升高。肝药药药药酶酶抑制抑制剂剂剂剂（如（如西西 咪替丁、咪替丁、红红红红霉素、伊曲康霉素、伊曲康唑唑唑唑、 酮酮酮酮康康唑唑唑唑和某些存在于和某些存在于葡萄柚汁葡萄柚汁 中的黄桐中的黄桐类类类类化合物）可引起非化合物）可引起非 洛地平的血洛地平的血药浓药浓药浓药浓 度升高。肝度升高。肝药药药药 酶酶诱导剂诱导剂诱导剂诱导剂 （如苯妥英、（如苯妥英、卡卡马马马马西西 平平、利福平利福平、巴比妥酸、巴比妥酸盐盐盐盐）可）可 引起非洛地平的血引起非洛地平的血药浓药浓药浓药浓 度降低度降低 ccb ccb 说明书的比较说明书的比较 内容内容络络络络活喜活喜拜新同拜新同波依定波依定 特特 殊殊 人人 群群 用用 药药药药 孕孕妇妇妇妇及及 哺乳期哺乳期 妇妇妇妇女用女用 药药药药 必要必要时时时时可用于可用于孕孕妇妇妇妇禁用禁用禁止禁止 儿童用儿童用 药药药药 6 6至至1717岁岁岁岁儿童高血儿童高血压压压压患者患者应应应应 用本品的推荐用本品的推荐剂剂剂剂量量为为为为2.5mg2.5mg至至 5mg5mg，每日一次。，每日一次。对对对对6 6岁岁岁岁以下以下 儿童患者的血儿童患者的血压压压压影响无影响无资资资资料料 。 nana 儿童使用本品的儿童使用本品的经验经验经验经验 有限有限 老年用老年用 药药药药 老年患者可用正常老年患者可用正常剂剂剂剂量。量。开开 始宜用始宜用较较较较小小剂剂剂剂量，再量，再渐渐渐渐增量增量 为为为为妥妥 由于老年患者的肝、由于老年患者的肝、肾肾肾肾或或 心功能下降，