军医大学免疫教程一绪论、抗原.ppt

细胞与分子免疫学 Cellular and Molecular Immunology 免 疫 学 绪 论 Introduction of Immunology 一、免疫的含义 免疫(immunity) 机体识别自我与异己成分，通过 免疫应答(immune response)破坏 或排除异己成分，以维持机体的自身 稳定和生理恒常的生物学功能。 免疫防护反应 对自身成分和某些抗原产生特异 性不应答的状态称为免疫耐受 (immunotolerance)。 在一定条件下，免疫系统对自身 成分发生免疫应答，或免疫防护反应造 成对机体的损害，则为免疫病理反应。 二、免疫学的概念 免疫学(immunology) 研究机体免疫系统的组织结构和 生理功能，揭示免疫系统识别自我和 非我、产生免疫应答排斥非我的规律 ，并应用这些规律来阐明疾病发生发 展的机制，建立预防和诊治疾病的免 疫学技术和方法。 医学免疫学 (Medical Immunology) 基础免疫学 (Fundamental Immunology) 临床免疫学 (Clinical Immunology) 免疫学技术 (Immunological techniques) (一)免疫器官 (immune organ) (二)免疫细胞 (immunocyte) (三)免疫分子 (immune moleculesimmune molecules) 三、免疫系统的组成 immune immune systemsystem central central immune immune organorgan peripheral peripheral immune immune organorgan immune immune organsorgans immune immune moleculesmolecules bone marrow bone marrow thymusthymus lymph nodes lymph nodes spleen, MALTspleen, MALT immunocyesimmunocyes lymphocyeslymphocyes T cell T cell B cell B cell NK cellNK cell APCAPC monocytemonocyte macrophage macrophage dendriticdendritic cell cell neutrophilneutrophil mast cellmast cell basophilbasophil eosinophileosinophil othersothers cytokine cytokine antibody antibody complementcomplement 固有免疫(innate immunity) ：又称 天然免疫(natural immunity) 非特异性免疫(nonspecific immunity) 适应性免疫(adaptive immunity) ：又称 获得性免疫(acquired immunity) 特异性免疫(specific immunity)：包括 特异性体液免疫(specific humoral immunity) 特异性细胞免疫(specific cellular immunity) 四、免疫的类型 免疫防护(immune defence)： 防御病原微生物侵害。 异常：异常：易受感染、过敏反应或免疫缺陷病 免疫稳定(immune homeostasis)： 消除损伤或衰老的细胞及废物，并通 过调控机制维持机体的生理平衡。 失调：失调：自身免疫病 免疫监视(immune surveillance)： 清除体内因各种原因发生突变的细胞。 低下：低下：发生肿瘤 五、免疫功能 六、免疫学界的诺贝尔奖获得者 年代学者姓名国家获奖成就 1901E.A.Behring德国 发现抗毒素，开创免疫血清疗法 1905R.Koch德国 发现结核杆菌，发明诊断结核病的结核菌素 1908P.Ehrlich德国 提出体液免疫理论和抗体生成的侧链学说 E.Metchnikoff俄国 发现细胞吞噬作用，提出细胞免疫理论 1913C.Richet法国 发现过敏现象 1919J.Bordet比利时 发现补体，建立补体结合试验 1930K.Landsteiner美国 发现人红细胞血型 1951M.Theler南非 发明黄热病疫苗 1957D.Bovet意大利 抗组胺药治疗超敏反应 Behring Metchnikoff Ehrlich 年代学者姓名 国家获奖成就 1960 F.M.Burnet 澳大利亚 提出抗体生成的克隆选择学说 P.B.Medawar 英国 发现获得性移植免疫耐受性 1972 G.M.Edelman 美国 阐明抗体的本质 R.R.Porter 英国 阐明抗体的化学结构 1977R.S.Yalow 美国 创立放射免疫测定法 1980J.Dausset 法国 发现人白细胞抗原 G.D.Snell 美国 发现小鼠H-2系统 B.Benacerraf 美国 发现免疫应答的遗传控制 1984 N.Jerne 丹麦 提出天然抗体选择学说和免疫网络学说 G.Kohler 德国 建立杂交瘤技术制备单克隆抗体 C.Milstein 阿根廷 单克隆抗体技术及免疫球蛋白基因表达的遗传控制 1987 Tonegawa 日本 阐明抗体多样性的遗传基础 1990 J.Murray 美国 首创人类肾移植术 E.Thomas 美国 首创人类骨髓移植术 1996 P.Doherty 澳大利亚 提出MHC限制性，即T细胞的双识别模式 R.Zinkernagel 瑞士 同上 Beurnet 抗 原 Antigen 抗原(antigen, Ag) 是能刺激机体免疫 系统产生免疫应答的物质， 能使免疫活性 细胞产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与相应 的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合。 免疫原性(immunogenicity) 抗原性(antigenicity) 一、抗原的概念 全抗原(complete antigen)具有免疫 原性和抗原性。 半抗原(hapten)只有抗原性，而无免 疫原性，若与大分子蛋白质结合，可获得 免疫原性，成为全抗原。 (一)异物性 (二)理化性 (三)特异性 决定抗原特异性的特殊化学基团称为 抗原决定基(antigenic determinant)。 二、决定免疫原性的因素 抗原决定基又称为表位(epitope)。 抗原通过表位与免疫活性细胞表面的 抗原受体结合而激发免疫应答，又可通过表 位与相应的抗体或致敏淋巴细胞特异结合， 产生免疫效应。 表位的性质、数目和空间构型影响抗 原的特异性。 三、表位的概念 抗原结合价(antigenic valence)：抗 原分子表面能与抗体结合的表位总数。 免疫优势表位：单独可刺激B细胞产 生大量抗体，与抗体的结合力大于其它表 位。 免疫优势基团：表位的所有残基中某 些作用比其他残基更大的残基。 表面表位 (功能性表位)： 存在于抗 原的表面，易被淋巴细胞识别，具有易接 近性，可诱发免疫应答。 隐蔽表位：存在于抗原分子的内部， 不易被淋巴细胞识别，无直接诱发免疫应 答的功能。 蛋白质常常发生共价修饰 ，如磷 酸化或特异性的蛋白水解反应，经共价 修饰的蛋白质时常会产生一些新表位 (neoantigenic epitope)。 序列表位(sequential epitope) 线性表位(linear epitope) 由序列上相连的氨基酸(或多糖)组成 的表位。 构象表位(conformational epitope) 由序列上不相连，但在空间结构上相 互接近的氨基酸(或多糖)构成的表位。 构象表位新表位线性表位 隐蔽表位 变性变性 酶解或 修饰 新表位 形成 CN CN C N C N C NC N C N C N 覆盖型表位 (overlapping epitope)： 该表位与抗体结合后影响其它表位结合 抗体。 非覆盖型表位(non-overlapping epitope) ： 表位之间相对分离，各自结合对应的抗 体，互不影响。 B细胞表位： B细胞或抗体能直接识 别未经加工处理的抗原，识别的表位一般 是暴露于抗原分子表面的构象表位，但也 可识别表面序列表位。 T细胞表位：T细胞只识别经过APC 加工提呈的序列表位。 抗原的构象 天然构象 变性 表位位置 抗原分子表面 抗原分子内部 表位类型 构象表位 线性表位 线性表位 T细胞与B细胞所识别的抗原 B细胞 T细胞 识别抗原的 可溶性抗原和 细胞表面抗原 主要种类 细胞表面抗原 要否MHC辅助 不需要 需要 表位大小 约515个氨基酸 912个氨基酸 超抗原(superantigen, SAg) 是指只 需极低浓度即可激活大量淋巴细胞克隆,产 生强烈的应答效应的某些抗原。 (一) 超抗原与普通抗原的区别 1. 不需APC加工递呈 2. 无 MHC限制性 3. 无特异性 四、超抗原 内源性 超抗原 T细胞 APC MHC II类分子 TCR 外源性 超抗原 抗原肽 超抗原与普通抗原的比较 普通抗原 超抗原 APC加工 T细胞反应频率 1/1061/104 1/201/5 MHC 类分 肽结合槽 非多态区 子结合部位 (-螺旋)外侧 MHC限制性 TCR结合部位 V,V,J,J,D V (二) 超抗原的类型 1. 外源性超抗原(细菌性) 多为革兰阳性菌产生的外毒素 金黄色葡萄球菌肠毒素( SE) AE 金黄色葡萄球菌蛋白A (SPA) A组溶血性链球菌M蛋白 致热外毒素(SPE)AC 毒性休克综合征毒素1(TSST1) 表皮剥脱毒素(EXT) A与B 2. 内源性超抗原(病毒性) 主要是逆转录病毒，病毒感染细胞 后将病毒DNA整合到宿主DNA中产生超 抗原。 小鼠乳腺肿瘤病毒 狂犬病毒 EB病毒 巨细胞病毒 人类免疫缺陷病毒(HIV) T细胞超抗原又分为 TCR型超抗原：内源性超抗原和外 源性超抗原 TCR型超抗原：热休克蛋白、分枝 杆菌、某些肿瘤细胞株的表面分子 B细胞超抗原：SPA、HIV-gp120、 人类肠相关唾液蛋白（pFv) (三)超抗原的生物学意义 1. 免疫激活作用 中毒性休克综合征和多器官功能衰竭 自身免疫病(自身反应性T细胞活化) 抗肿瘤(CTL大量激活) 2. 免疫抑制作用：T细胞过度激活而耗竭 3. 诱导免疫耐受 通过对抗原、表位的本质和特性以及作 用原理的深入研究，可以为新型疫苗的研 发提供重要的依据，为疾病的防治提供安 全有效的措施。 Pasteur 减毒疫苗 Jenner 牛痘 五、抗原与疫苗 (一)基因工程疫苗 选择某一特定蛋白抗原或含抗原表位的 肽段，应用重组DNA技术，构建合适的表达 载体，利用细菌、酵母、哺乳动物细胞产生 大量该抗原，经纯化后作为疫苗。 (二)表位靶向的合成疫苗 将T细胞和B细胞线性表位连在一起合成 疫苗，或将合成的表位与免疫载体相连形成 疫苗。 (三)核酸疫苗 DNA疫苗和RNA疫苗 将编码抗原蛋白的目的基因插入带有真 核启动子的不复制的质粒载体，以构建好的 重组质粒DNA作为核酸疫苗直接注入机体 ，通过宿主细胞的转译系统表达目的抗原， 诱导机体发生免疫应答。 核酸疫苗的优点： 1.免疫原性良好：无需佐剂，能同时 诱导细胞免疫和体液免疫。 2.持久免疫：不断表达产生抗原蛋白( 长达19个月)，使机体获得持久的免疫力， 能产生免疫记忆。 3.可精细设计、制备简便：可对基因 进行修饰，或携带多个基因，制备方法简 便，能大量生产，成本较低。 (四)病毒载体介导的分子抗原疫苗 1. 重组痘苗病毒载体 2. 腺病毒载体