美沙拉嗪的制备实验论.doc

学校代码：10226 本科实验报告实验题目： 美沙拉嗪的制备 所在院系： 哈尔滨医科大学药学院 专业： 临床药学 年级： 学号： 姓名： 指导教师： 日 期： 年 月 目 录中文摘要 英文摘要 文献综述 材料方法 结 果 讨 论 结 论 参考文献 中文摘要炎症性肠病（IBD）是一种病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。美沙拉嗪（5-氨基水杨酸）是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。本文简要综述其合成工艺。英文摘要Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic non-specific inflammatory bowel disease, the cause of which is not clear yet. It is a difficult disease in Gastroenterology owing to its unclear cause. Mesalazine (5-Amino Salicylic Acid) is the most commonly used salicylates in clinical to treat IBD and prevent its recrudescence. The essay is to summarize the synthesis Crafts of Mesalazine.文献综述1概述美沙拉嗪（Mesalazine，MS），化学名为5-氨基水杨酸(5-ASA)，又名马沙拉嗪、美沙拉嗪（莎尔福），是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶SASP的活性成分。其结构式为：HOOCHONH2它的疗效与柳氮磺吡啶相同，但由于去掉了磺胺部分，故能避免柳氮磺吡啶由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用，特别适于对柳氮磺吡啶不耐受的患者作维持治疗用1，在临床上可有效地治疗轻度和中度活动性炎症性肠疾病。此外，CannPA等2发现用美沙拉嗪代替柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎后男性不育恢复，认为服用美沙拉嗪对于许多服用柳氮磺吡啶致使生育力受损的青年患者是一种更为安全的治疗手段。该药由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。近年来由于溃疡性结肠炎在我国发病率的上升，针对美沙拉嗪的研究也越来越多，其合成和修饰以及药物的联合应用成为药学工作者们的一个研究热点。研究人员在研究中发现奥硝唑联合美沙拉嗪3、贝飞达联合美沙拉嗪4、罗格列酮联合美沙拉嗪5以及美沙拉嗪与中药保留灌肠联用在治疗溃疡性结肠炎方面具有疗效确切，复发率低、不良反应少等优点。2作用机制活动性UC患者的结肠黏膜中前列腺素E2 （PGE2）和白三烯B4 （LTB4）的含量很高。美沙拉嗪可以剂量依赖方式抑制前列腺素的合成，减少PGE2在人结肠黏膜的释放。此外，美沙拉秦还可以抑制中性粒细胞的脂肪氧化酶活性。加入美沙拉秦培养人结肠黏膜细胞可对两种重要的炎症介质趋化性LTB4和白三烯产生剂量效应抑制。高剂量时美沙拉秦能够抑制人中性粒细胞的某些功能，如迁移，脱粒，吞噬及氧自由基的合成。此外，美沙拉秦还可以抑制在炎症发生中起重要作用的血小板活动因子（PAF）的合成。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。 3药物代谢动力学 对于克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗，5-氨基水杨酸必须在病变局部（远端回肠和结肠）发挥作用，所以临床上将美沙拉嗪制成缓释剂型，从而使5-氨基水杨酸可以在上述病变局部释放。所以，5-氨基水杨酸的吸收实际上几乎为零，其血浆浓度极低。5-氨基水杨酸的半衰期很短（约一个小时），主要以乙酰化代谢后产物形式排除，其乙酰化主要发生在肝脏。正常人每天分三次摄入5-氨基水杨酸1500mg后，摄入剂量的90%被排出体外，约有35%50%通过尿排泄（其中90%为乙酰化5-氨基水杨酸），40%50%通过粪便排泄（其中65%70%为乙酰化5-氨基水杨酸）。4合成工艺4.1 以水杨酸为原料，经硝化，还原合成美沙拉嗪以硝酸和浓硫酸混合硝化水杨酸，然后还原合成美沙拉嗪，该法在常压下即可操作，操作相对简单。缺点是硝化反应很不稳定,反应温度过低时,不易进行,反应温度过高时,因反应放热,温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化。合成路线：HOOCHOHOOCHONO2HOOCHONH2HNO3HCl(浓)Fe4.2 苯胺经重氮耦合反应、还原反应制得美沙拉嗪N=NClN=NCOONaOHNH2NaNO2HClOHCOOHNaOHCOONaOHH2NNa2S2O4COOHOHH2NHCl苯胺经重氮耦合反应、还原反应,合成美沙拉嗪，工艺简便且产品纯度高、环境污染小。但是收率相对而言较低。合成路线：4.3 对氨基苯酚与二氧化碳反应，一步合成美沙拉嗪以对氨基苯酚为原料，在高压和催化剂存在下，与二氧化碳反应制得5-ASA。得到的产物纯度达到99以上，总收率超过90。但其也有局限性,由于反应需要高压操作，存在一定的危险性，因此对生产设备的要求较高，不适用于中小型企业生产。并且原料对氨基苯酚有毒，所以对产物的分离提纯有严格要求。HONH2+ CO2催化剂13019023MPaHOOCHONH2合成路线：5结构确证可采用元素分析法、紫外吸收光谱法、红外吸收光谱法、1H-核磁共振谱、13C-核磁共振谱和质谱等对其结构的进行确证。6临床常用剂型现临床上常用的剂型有三种，第一种是美沙拉嗪控释微小胶囊剂, 属于时间依赖型缓释制剂, 用乙基纤维素包衣,由辉瑞(德国)公司生产。第二种是美沙拉嗪肠溶片剂, 属于pH 依赖性缓释/树脂包衣, 采用Eudragil-L包裹,服后在小肠上端开始溶解。由霍克(德国)公司生产。第三种是美沙拉嗪肠溶颗粒剂, 属于pH 依赖性缓释/树脂包衣, 采用Endragit-S与Endragit-L包裹美沙拉嗪, 由益普生(法国) 制药集团生产。7 临床用药注意事项7.1对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。7.2肝肾功能不全者、妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。7.3与氰钴胺片(VitB12片)同用，将影响氰钴胺片的吸收。7.4服药时要整粒吞服，绝不可嚼碎或压碎。7.5出血体质慎用。7.6胃和十二指肠溃疡患者禁用。材料与方法1实验目的1.1掌握硝化、还原反应原理。1.2熟悉硝化、还原反应的基本操作技能。2实验原理HOOCHOHOOCHONO2HOOCHONH2HNO3HCl(浓)Fe美沙拉嗪（Mesalazine，MS），化学名为5-氨基水杨酸(5-ASA)。以硝酸和浓硫酸混合硝化水杨酸，然后还原合成美沙拉嗪。反应路线：3实验器材3.1实验仪器DF-101Z集热式恒温加热磁力搅拌器，水浴锅，布氏漏斗，抽滤瓶，锥形瓶250ml，三颈瓶250ml，烧杯（500 ml，250 ml各一个，50 ml两个），量筒（10ml，50ml各一个），长颈漏斗，回流冷凝管，玻璃管，弯形干燥管，玻璃棒，搅拌子，温度计，胶头滴管，pH试纸（一包），滤纸，乳胶管，玻璃塞，橡胶塞。3.2实验试剂水杨酸（AR,天津市永大化学试剂有限公司），冰醋酸（AR，天津市永大化学试剂有限公司），浓盐酸（AR,北京化工厂）。铁粉，保险粉，活性炭，70%浓硝酸,40%氢氧化钠，40%浓硫酸， 15%氨水，以上试剂均由哈尔滨医科大学药学院实验室提供。4试验方法4.1 水杨酸的硝化原料规格 用量 摩尔数 摩尔比水杨酸C.P 5g 浓硝酸C.P 5ml 步骤：在装有冷凝器（附有空气导管，安全瓶及碱性吸收池），温度计和滴液漏斗的三颈瓶中，加入水杨酸（分子量138）5g（0.036mol），水11ml ，1.2ml冰醋酸，电磁搅拌下于70下缓缓滴加70%浓硝酸5ml，控制温度在7080之间，保温反应1h。倒入60ml冰水中，放置1h后抽滤。用水洗涤滤渣，得粗品。取粗品加水50ml，加热至沸腾，待全部溶解，趁热抽滤。滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶。称重，测熔点，计算收率。5-硝基水杨酸（分子量183）mp227-2304.2 5-硝基水杨酸的还原原料规格 用量 摩尔数 摩尔比硝化粗品自制 铁粉实验室提供 步骤：在装有电动搅拌器，冷凝管及温度计的250ml三颈烧瓶中加入25ml水，加热至60以上，加浓盐酸1.4ml，铁粉1.6g，加热至沸腾。交替加入铁粉2.4g和制得的5-硝基水杨酸1.1g，保温搅拌1h。待反应完全，降温至80，用40%氢氧化钠调节pH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。加入1.2g保险粉，搅拌，抽滤，取滤液用40%硫酸调节pH至23，析出固体，过滤干燥，得固体粗品。称重，计算收率。向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml和少量的活性炭，加热回流10min，趁热抽滤，冷却，滤液用15%氨水调至pH23，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精品。称重，计算收率。（mp274-280）。4.3 工艺流程图4.3.1水杨酸的硝化水杨酸5g（0.1mol）水11ml冰醋酸1.2ml70缓缓滴加70%浓硝酸5ml控制温度在7080，保温反应1h反应液倒入冰水60ml放至室温抽滤，水洗滤饼（黄色）水60ml加热至沸腾全部溶解趁热抽滤，滤液充分冷却，抽滤5-硝基水杨酸（淡黄色）+趁热抽滤，冷却60水25ml浓盐酸1.4ml铁粉1.6g加热至沸腾混合液铁粉2.4g5-硝基水杨酸1.1g交替加入保温搅拌1h降温至8040%NaOH调节pH至10抽滤，水洗，合并滤液和洗液滤液1保险粉1.2g搅拌 抽滤滤液240%H2SO4调节pH至23，过滤干燥美沙拉嗪粗品水25ml浓H2SO43.5ml活性炭少量加热回流10min滤液15%氨水调至pH23，过滤干燥美沙拉嗪精品4.3.2 5-硝基水杨酸的还原结果水杨酸的硝化反应中，得到5-硝基水杨酸的重量为g，收率为%最终得到美沙拉嗪粗品有g，收率为%讨论1 保险粉连二亚硫酸钠，也称为保险粉，是一种白色砂状结晶或淡黄色粉末化学用品，熔点300（分解），引燃温度 250 ,不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。其水溶液性质不稳定，有极强的还原性，属于强还原剂。暴露于空气中易吸收氧气而氧化，同时也易吸收潮气发热而变质，并能夺取空气中的氧结块并发出刺激性酸味。，它广泛用于纺织工业的还原性染色、还原清洗、印花和脱色及用作丝、毛、尼龙等织物的漂白，由于它不含重金属，经漂白后的织物色泽十分鲜艳，不易退色。它也可用于食品漂白，诸如明胶、蔗糖、蜜饯，及肥皂、动（植）物油、竹器、瓷土的漂白等。它还可应用于有机合成，如染料、药品的生产里作还原剂或漂白剂，连二亚硫酸钠是最适合木浆造纸的漂白剂。2 硝化反应的机理硝酸的-OH被质子化，接着被脱水剂脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitroniumion，NO2+）中间体，最后和苯环进行亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子。HONO2 + 2H2SO4 H3O+ + 2HSO4 + +NO2 +NO2 +HNO2+HNO2HSO4 +NO2+ H2SO4 3 第二步中加水加热至沸腾的原因反应过程中除了有5-硝基水杨酸生成外，还有3-硝基水杨酸生成，而3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。4 加热溶解5-硝基水杨酸的粗品的原因3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。5 控制反应温度的原因反应温度大于70时，会有棕色NO2气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其它杂质，影响产品质量。因此需注意严格控制反应温度。6 实验中存在的问题6.1 温度不易控制在硝化反应过程中，要求反应温度控制在7080之间，由于反应设备的缺陷，需要间歇的升温和降温，插入温度计进行温度的测量。温度的控制误差相对较大。导致实验第一步所得产物较少，产率较低。6.2 硝酸滴加的速度不易掌握硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，但是时程不能太长，尽量在5-10分钟内加完。6.3 趁热抽滤不够迅速布氏漏斗放在水浴中加热时间不够长。过滤速度虽然是尽可能快，但是产物还是在漏斗上析出，从而影响了最后的收率。6.4 交替加入铁粉和5-硝基水杨酸时速度过快结论 以硝酸和浓硫酸混合硝化水杨酸，然后还原合成美沙拉嗪的方法,在现有实验室条件下较易进行，但是反应过程中的很多条件难以控制，导致收率不高。此工艺有待于进一步改进。参考文献1陈晓芳.口服美塞拉明治疗溃疡性结肠炎J.国外医药-合成药、生化药、制剂分册,1993,14(6):373.2 Cann PA, Holdsworth CD. Reversal of male infertility on c