课件：第47章--抗肿瘤药.ppt

抗恶性肿瘤药物,概述,恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第一死因。 治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗 新治疗手段：免疫治疗、血管生成剂治疗、基因治疗、生物反应调节剂治疗等 抗肿瘤药：地位及局限性 辅助：控制播散和转移，抑制复发 可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等,第一节 药理学基础,一、抗恶性肿瘤药的分类 根据化学结构及来源分类 烷化剂 抗代谢药(结构类似物) 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素类药 其他, 根据作用机制分类 1 . 干扰核酸生物合成的药物 2 . 直接影响DNA结构与功能的药物 3 . 干扰转录过程阻止RNA合成的药物 4 . 干扰蛋白质合成与功能的药物 5 . 影响激素平衡的药物 6. 其他 根据药物作用的细胞增殖周期分类 1 . 细胞周期非特异性药物 2 . 细胞周期特异性药物,二、抗恶性肿瘤药药理作用机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制 共性：分化不良、增殖过度 诱导分化、抑制增殖或导致死亡,肿瘤细胞增殖动力学,增殖细胞群 指标生长比率(growthfraction,GF) 细胞周期: G1期、S期、G2期、M期; 控制点: G1 /S期、 S/G2期和G2/M期 特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。 非增殖细胞群 静止(G0)期细胞 暂不增殖的后备细胞, 肿瘤复发的根源，对药物不敏感 无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少 死亡细胞,细胞增殖周期及药物作用,抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:,细胞周期非特异性药物 可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。 细胞周期特异性药物 仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春碱类等。,各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线 ：骨髓干细胞，- - - ：淋巴瘤细胞,氮芥,抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸(DNA、RNA)生物合成 二氢叶酸还原酶抑制药 胸苷酸合成酶抑制药 嘌呤核苷酸互变抑制药 核苷酸还原酶抑制药 DNA多聚酶抑制药 直接影响DNA结构与功能 破坏DNA结构：交联、断裂、碱基错误配对 抑制拓扑异构酶活性 干扰转录过程和阻止RNA合成 嵌入DNA 干扰蛋白质合成与功能 影响微管蛋白活性 干扰核蛋白体功能药 影响氨基酸供应药 影响激素平衡 直接或反馈作用 阻断性激素受体作用,三、肿瘤细胞耐药性,天然耐药性 获得性耐药性 原药耐药性(primary drug resistance, PDR) 多药耐药性(multidrug resistance, MDR) 主要机制：P-糖蛋白（P-gp ）将药物排 出细胞外 克服耐药：用药方案 、新药 其他：逆转抗药性 、基因治疗 、抗P-gp抗体,四、抗肿瘤药的不良反应,骨髓抑制 胃肠毒性 毛囊毒性 儿童生长抑制 影响伤口愈合 生殖系统毒性 致突变/致癌,肝毒性 肾毒性及膀胱毒性 肺毒性 心肌毒性 神经毒性及耳毒性 免疫抑制,第二节 常用抗肿瘤药,一、干扰核酸生物合成的药物 （抗代谢药） 核酸合成前体的结构类似物 主要作用于S期 周期特异性药物,核酸碱基结构示意图,腺嘌呤,鸟嘌呤,胞嘧啶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,一碳单位与四氢叶酸,N10CHOFH4 ( N10_甲酰四氢叶酸) N5, N10CHFH4 N5CHNHFH4 (N5, N10_甲炔四氢叶酸) (N5_亚氨甲基四氢叶酸） N5, N10CHFH4 N5CH3FH4 (N5, N10_甲烯四氢叶酸) (N5_甲基四氢叶酸),嘌呤核苷酸的合成 1.从头合成 5-R-P IMP 2.补救合成 腺嘌呤 AMP PRPP + 次黄嘌呤 IMP + PPi 鸟嘌呤 GMP 腺嘌呤核苷,C8 N5,N10=CH-FH4 C2 N10_CHO_FH4,APRT HGPRT HGPRT,腺苷激酶,AMP,嘧啶核苷酸的合成 1.从头合成 UMP UDP 2.补救合成 嘧啶+PRPP 一磷酸嘧啶核苷酸+PPi 尿嘧啶核苷 UMP 胞嘧啶核苷 CMP 脱氧胸苷 dTMP,CO2 谷氨酰胺,嘧啶磷酸 核糖转移酶,胞苷激酶,UTP CTP dCTP,CTP 合成酶,尿苷激酶,抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节,甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤),药理作用 对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用 使dTMP合成受阻 也可阻止嘌呤核苷酸的合成。 免疫抑制 临床应用 急性白血病（儿童）；绒癌等。甲酰四氢叶酸钙作为救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）,5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU),药理作用 5-FU在胞内转变为5F-dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，阻止DNA合成，影响S期 (5F-UMP)掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有作用 临床应用 对多种肿瘤有效，消化道肿瘤及乳腺癌疗效好,6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP),次黄嘌呤,巯嘌呤,腺嘌呤 NH2-SH2,药理作用 6-MP转化为硫代肌苷酸(TIMP) 阻止IMP转变为AMP和GMP，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，影响S期 临床应用 急性白血病(儿童)慢;绒癌(大剂量),羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU),药理作用 抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成脱氧核苷酸,抑制DNA的合成; 选择性地作用于S期细胞。 临床应用 慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤 肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期,阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C),药理作用 Ara-C转化为Ara-CMP; 经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和Ara-CTP, 抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成; 也可掺入DNA中干扰其复制, 使细胞死亡。 临床应用 用于急粒、急单等,干扰核酸合成药的主要特点,不良反应 消化道反应、骨髓抑制： 均可出现，5-FU、MTX显著 脱发、肾损（大剂量）：5-FU、MTX 肝脏损害,二、直接影响DNA结构及功能的药物 周期非特异性药物 多可直接与DNA共价键结合，从而破坏 DNA。 包括以下药物： 1. 烷化剂 2. 铂类 3. 某些抗癌抗生素 4. 拓扑异构酶抑制剂,1.烷化剂,具有活泼的烷化基团：氯乙胺基，乙撑亚胺基，磺酸酯基 主要与DNA两条互补链上的鸟嘌呤N7或其他碱基基团结合，导致：交叉联结，阻碍DNA复制； 脱嘌呤，DNA链断裂；季铵N致电子密度和分布变化，复制时碱基配对错码,CH2CH2Cl N RN CH2CH2Cl (双)氯乙胺基 乙撑亚胺基,CH2OSO2CH3 CH2OSO2CH3 磺酸酯基,烷化剂的烷化作用示意图,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),药理作用 抗肿瘤，免疫抑制 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 丙烯醛 临床应用 广谱，对恶性淋巴瘤疗效较显著，多发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等 不良反应 消化道反应，骨髓抑制，出血性膀胱炎，脱发,噻替哌,噻替哌(thio-Tepa,TSPA) 广谱:乳腺癌,卵巢癌,肝癌，黑色素瘤和膀胱癌等 白消安(busulfan,又名马利兰myleran) 窄谱,慢粒疗效显著(缓解率8090%),亚硝脲类 (nitrosoureas) 脂溶性高,易透BBB,用于脑瘤、黑色素瘤及胃肠道肿瘤等,烷化剂的主要特点,顺铂（cisplatin，DDP） 与DNA单链内或双链间的交叉联结 广谱，对多种实体瘤有效，与BLM、VLB联合化疗可根治睾丸肿瘤 不良反应 消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，听力减退等 卡铂 作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制 奥沙利铂 第三代铂类,2.铂类,3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素(mitomycin C,MMC) 周期非特异性药物。与DNA双链形成交叉联结; 广谱,常用于消化道肿瘤； 毒性较大。,氨甲酰酯基,丝裂霉素的生物还原活化及对DNA链内交联的作用,与DNA的A-T结合，导致DNA单链或双链断裂，阻止DNA复制 以皮肤、肺分布较多且不易灭活，鳞状上皮癌首选首选，也用于淋巴瘤、睾丸癌（与DDP及VLB合用可部分根治） 无免疫抑制，骨髓抑制轻，可致肺纤维化,博来霉素（BLM）,博来霉素的结构,不同组分R不相同,博来霉素与DNA相互作用,形成 BLM-DNA-Fe2+-O2复合物,4.拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类 干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，抑制DNA合成，主要作用于S期。 喜树碱用于胃癌、肠癌、绒癌、粒系白血病。不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、血尿、脱发等。 羟基喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌、白血病。不良反应较轻。,鬼臼毒素类,鬼臼毒素与微管蛋白结合，破坏纺锤丝形成 依托泊苷干扰DNA拓扑异构酶，使DNA双链断裂，常与顺铂、博来霉素联用于治疗肺癌及睾丸肿瘤 替尼泊苷用于儿童白血病（婴儿单核细胞性白血病） 不良反应：骨髓抑制，消化道反应，大剂量肝毒性,三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 周期非特异性药物 影响转录过程 嵌入DNA，干扰模板功能 如放线菌素D和蒽环类抗生素(柔红霉素、阿霉素等),放线菌素D(dactinomycin, DACT),嵌入DNA双螺旋链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能阻止mRNA的合成 对G1期作用较强。 窄谱，用于肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等,放线菌素D 嵌入DNA的模式图,蒽环类,嵌入DNA碱基对之间，抑制DNA的模板功能阻止转录及DNA复制. 不良反应为骨髓抑制和心脏毒性 多柔比星(doxorubicin，阿霉素 ADM) 广谱，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及实体瘤等多种联合化疗方案 柔红霉素(daunorubicin, DNR) 用于急淋，急粒,四、抑制蛋白质合成与功能的药物 影响蛋白质合成的各个环节。 干扰氨基酸供应的药物(如门冬酰胺酶); 影响微管蛋白的药物(如长春碱类、鬼臼毒素类和紫杉醇) ; 干扰核蛋白体功能的药物(如三尖杉酯碱),1.微管蛋白活性抑制剂,长春碱类 能与微管蛋白特异性结合；抑制微管蛋白聚合，阻止微管形成，抑制有丝分裂。周期特异性药物。 长春碱（vinblastin，VLB） 急性白血病，何杰金氏病，绒癌，睾丸肿瘤 主要引起骨髓抑制，偶见外周神经炎 长春新碱（vincristin，VCR） 急淋（童），淋巴瘤，其他肿瘤的联合化疗 主要不良反应为神经毒性，骨髓抑制不明显,紫杉醇(paclitaxel）,选择性促进微管蛋白聚合并抑制解聚，影响纺锤丝功能，抑制有丝分裂。 对转移性卵巢癌和乳腺癌效果较好 不良反应：骨髓抑制，周围神经病变等,影响核蛋白体功能 阻止蛋白质合成的药物 三尖杉酯碱类 抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白体分解,释放新生肽链,但不阻止mRNA或tRNA与核蛋白体的结合。 用于急粒、急单,影响原料供应的药物 L-门冬酰胺酶(L-asparaginase) 水解门冬酰胺,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,生长受抑制。正常细胞影响小。 主要用于急性淋巴细胞性白血病 骨髓抑制作用罕见,五、调节体内激素平衡的药物,六、其 他,影响细胞膜的药物 刀豆素(conA)与细胞膜上的受体结合而起凝集反应，阻止癌细胞分裂。用于结/直肠癌，乳癌和成骨肉瘤等。 分化诱导剂 全反式维A酸缓解急性髓白;13-顺式维A酸预防头颈部鳞癌。 诱导细胞凋亡的药物 As2O3治疗早幼粒 免疫增强剂 (左旋咪唑及干扰素等),第三节 抗肿瘤药的联用和毒性 一、联合应用抗恶性肿瘤药应用原则 从细胞增殖动力学考虑 招募作用 增长慢者先用周期非特异性;增长快者如白血病,先用周期特异性药物 同步化作用 从作用机制考虑 不同机制合用 从药物毒性考虑减少重叠降低毒性 从药物的抗瘤谱考虑 消化道腺瘤(5-氟尿嘧啶