骨代谢异常的生物化学ppt课件.ppt

第九章 骨代谢异常的生物化学,2013.09,第2页,教学目标与要求,掌握,骨代谢生化标志物的种类及特性；钙磷镁代谢紊乱的机制；骨代谢疾病的生化诊断；钙磷镁代谢异常与骨代谢疾病的关系。,熟悉,调节钙、磷、镁及骨代谢的主要激素及作用机制；骨代谢疾病的病因。,了解,钙、磷、镁的生理功能及正常代谢；微量元素对骨代谢的影响；常见骨代谢疾病的临床表现,第3页,主要内容,骨代谢与骨矿物质及微量元素,骨代谢生化标志物,骨代谢疾病的生物化学诊断,第4页,骨矿物质与骨代谢,一,二,三,第一节 骨代谢与骨矿物质及微量元素,骨矿物质的代谢调节,骨矿物质代谢异常,微量元素与骨代谢,四,第5页,骨矿物质与骨代谢,一,第6页,骨矿化（bone mineralization）：成熟骨重量的60%是矿物质，矿物质晶体分子（主要为羟磷灰石）沉积并整合于骨基质有机物中的过程称为骨矿化 。 骨量（bone mass）：骨骼中矿物质沉积量称为骨量。,骨矿物质,决定骨的硬度,第7页,（一）钙的代谢,钙（calcium，Ca）是人体内含量最丰富的矿物质，约占人体体重的1.5%2.2%，分布于细胞内外，骨骼是钙的最大储备库。,* 细胞内钙浓度仅为细胞外液的1/1000 。,细胞内钙,细胞外钙,一种主要第二信使 作用于质膜，影响膜的通透性及膜的转运 增强心肌收缩，维持心跳节律 Ca2是许多酶的激活剂或抑制剂 Ca2+是钙调蛋白的别构激活剂,稳定神经细胞膜，降低神经肌肉的应激性 是凝血因子 ，参与血液凝固过程 降低毛细血管的通透性 作为结构成分，参与成骨作用,生理功能,第9页,钙的吸收,钙的吸收,小肠,活性维生素D-决定因素 酸碱环境影响吸收 食物中草酸和植酸 食物中钙磷比例 机体对钙的需要,影响钙吸收因素,第10页,钙的吸收,钙的排泄,肠道钙吸收障碍-消化液中未被重吸收的钙大量排出 血钙浓度影响 -血钙升高，尿钙增多；反之，尿钙减少,影响钙排泄,肠道80% 肾脏20%,第11页,血 钙,血浆中钙的存在形式,第12页,（二）磷的代谢,磷（phosphorus, P）占成人体重的0.8%1.2%，分布于细胞内外，其含量仅次于钙，骨骼是磷的最大储备库。,* 细胞内磷含量比细胞外液丰富。,细胞内磷,细胞外磷,遗传物质核酸的组成成分 构成ATP、ADP和磷酸肌酸 参与许多酶促反应 磷脂是构成生物膜主要成分 参与糖、脂类、蛋白质代谢及氧化磷酸化作用,血中磷酸盐是血液缓冲体系的重要组成部分 是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源,生理功能,第14页,钙的吸收,磷的吸收,小肠,低磷膳食时，吸收可高达90% 食物中钙、镁、铁、铝等金属离子影响磷的吸收,影响磷吸收因素,第15页,钙的吸收,磷的排泄,血磷浓度 -降低时，肾小管对磷的重吸收作用增强 肾功能不全 -尿磷减少，可引起肾性佝偻病,影响磷排泄,肠道30% 肾脏70%,第16页,血 磷,临床上所测的血磷浓度是指血清中的无机磷,血钙与血磷：正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘积在3640之间。 当两者乘积大于40mg/dl，钙磷以骨盐形式过度沉积于骨组织 若小于35mg/dl时，则骨盐溶解增加，会发生佝偻病及软骨病,第17页,（三）镁的代谢,镁（magnesium，Mg）一半以上沉积于骨和牙齿。镁在细胞内的含量占体内总镁的38%，细胞外液镁含量仅占1%。,第18页,与体内数百种酶的活性密切相关 与核酸的结构与功能相关 参与蛋白质的生物合成 维持骨骼生长 调节神经肌肉兴奋性,生理功能,第19页,钙的吸收,镁的吸收,小肠,氨基酸促进镁吸收 磷酸盐、钙、纤维、脂肪等则可 减少镁吸收 饮食可直接影响骨骼镁含量,影响镁吸收因素,第20页,钙的吸收,镁的排泄,血浆镁浓度减少，尿镁排泄减少 镁摄入显著增加，尿镁排泄明显增多,影响镁排泄,肾脏,肾脏对镁的排泄是决定血镁水平的重要因素,第21页,血 镁,血镁的存在形式,离子镁（约55）,具有生理活性,第22页,骨矿物质的代谢调节,二,靶器官,骨、肠和肾,第23页,（一）甲状旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH),甲状旁腺主细胞,PTH 84aa,生理作用,升高血钙，降低血磷，升高血镁， 酸化血液，促进骨吸收,第24页,1. 对骨的作用,钙重吸收,磷重吸收,保钙排磷,甲状旁腺激素,2. 对肾的作用,促进溶骨，升高血钙,骨钙动员,第25页,3. 对小肠的作用,PTH,激活肾脏1-羟化酶,活性D3 增加,肠道吸收钙增加,甲状旁腺激素,第26页,甲状旁腺激素,第27页,（二）甲状旁腺激素相关蛋白,肿瘤细胞,PTHrP 139aa，141aa,173aa,生理作用,高钙血症和低磷血症,合成分泌,修饰加工,占优势,parathyroid hormone-related protein, PTHrP,第28页,第29页,（三）降钙素（calcitonin，CT）,甲状腺滤泡旁细胞,CT 32aa,生理作用,降低血钙和血磷,合成分泌,*血钙是影响CT分泌的主要因素,第30页,抑制破骨、促进成骨 抑制肾小管对钙、磷的重吸收 抑制肾维生素D-1-羟化酶活性,降钙素的生理作用 降低血钙、降低血磷 其主要作用机制：,骨,肾,第31页,1. 对小肠的作用：促进小肠对钙磷的吸收和转运,小肠粘膜上皮细胞维生素D受体,活性维生素D,相关基因的转录和翻译,钙结合蛋白表达上调,Ca2+-ATP酶增加,小肠钙转运增加,活性维生素D的生理作用：升高血钙、升高血磷,（四）活性维生素D,第32页,2. 对骨的作用：溶骨和成骨双重作用,活性维生素D,增加破骨细胞数量和活性,协同PTH增加破骨细胞数量,增加血钙,增加胶原,促进溶骨 （低血钙时）,促进成骨 （高血钙时）,3. 对肾脏的作用：促进肾小管对钙、磷的重吸收,第33页,骨矿物质代谢异常,三,（一）钙代谢异常,1低钙血症 （hypocalcemia ） 血钙浓度低于2.25 mmol/L,第34页,引起低钙血症的常见病因,第35页,低钙血症对机体的影响,第36页,2高钙血症 （hypercalcemia） 血钙浓度超过2.75 mmol/L,第37页,引起高钙血症的常见病因,第38页,高钙血症对机体的影响,第39页,（一）磷代谢异常,1低磷血症 （hypophosphatemia） 血磷浓度低于0.97mmol/L,第40页,肿瘤性高钙血症常伴低磷血症,引起低磷血症的常见病因,第41页,主要与缺磷后细胞内ATP产生减少以及红细胞内2,3-二磷酸甘油含量下降有关。 可表现为易激动、神志障碍、肌无力等。肾性低血磷可导致低磷性佝偻病和骨软化症,临床症状,第42页,1高磷血症 （hypophosphatemia） 血磷浓度成人高于1.62mmol/L， 儿童高于2.10mmol/L,低钙血症、骨质钙化障碍,常见表现,第43页,引起高磷血症的常见病因,第44页,（三）镁代谢异常,1低镁血症（hypomagnesemia） 血清镁低于0.67 mmol/L,第45页,引起低镁血症的常见病因,第46页,低镁血症对机体的影响,第47页,1高镁血症 （hypermagnesemia） 血清镁浓度高于1.04mmol/L,高镁可影响成骨作用，发生骨营养不良,第48页,引起高镁血症的常见病因,微量元素与骨代谢,骨骼生长必需,氟,锶,硼,锌,锰,铜,四,第50页,骨骼生长发育必需微量元素,氟,锶,锰,第51页,负面影响,骨代谢,第52页,反映骨形成的标志物,一,二,第二节 骨代谢生化标志物,反映骨吸收的标志物,第53页,第54页,反映骨形成的标志物,一,第55页,骨钙素（osteocalcin, OC）,又称骨谷氨酰基蛋白（bone glutamyl protein, BGP） 由成骨细胞合成和分泌的一种活性多肽 主要功能是保持骨正常矿化和抑制异常羟磷灰石结晶形成 血骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标 升高见于骨形成增加的患者，包括原发性和继发性甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进、高转换率的骨质疏松、肾性骨营养不良等。 降低常见于甲状旁腺功能减退、长期应用肾上腺皮质激素治疗等。,第56页,B-ALP增高常见于：甲状腺、甲状旁腺功能亢进 恶性肿瘤骨转移 佝偻病、骨软化病 骨折和绝经后骨质疏松症 肾性骨营养不良,骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，B-ALP）,B-ALP来自成骨细胞，是骨形成的特异指标,第57页,型前胶原前肽,型前胶原羧基端前肽 （procollagen carboxy-terminal propeptide, PICP） 型前胶原氨基端前肽 （procollagen amino-terminal propeptide, PINP）,包括,第58页,来源,前胶原前肽与胶原分子存在1:1的对应关系，故可反映胶原的合成及成骨细胞活性。,第59页,意义,原发性甲旁亢 骨软化症 Paget骨病 肾性骨营养不良 儿童发育期、妊娠最后3个月等,PICP和PINP增高常见于,第60页,反映骨吸收的标志物,二,第61页,TRAP主要由破骨细胞合成和分泌 血TRAP水平主要反映破骨细胞活性和骨吸收状态 血浆TRAP增高见于： 原发性甲状旁腺机能亢进 慢性肾功能不全 骨转移癌 高转换率的骨质疏松,抗酒石酸酸性磷酸酶,tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP,第62页,半乳糖羟赖氨酸（glactose hydroxylysine, Gal-Hyl）,Gal-Hyl主要存在于骨胶原中，骨吸收时，胶原降解，Gal-Hyl被释放到血液循环中，全部从尿中排泄，尿Gal-Hyl可以较特异反映骨吸收状况,来源,意义,尿Gal-Hyl增高见于甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、高转换的骨质疏松患者,第63页,型胶原交联降解产物,吡啶酚（pyridinoline，Pyr） 脱氧吡啶酚（deoxypydinoline, D-Pyr） 型胶原交联N-端肽（cross-linked N-telopeptide of typecollagen, NTX） 型胶原交联C-端肽(cross-linked C-telopeptide of typecollagen, CTX),型胶原降解产物是反映骨吸收和骨转换的良好指标,第64页,第65页,疾病状态下骨代谢生化标志物指标的变化,注：增加；减少；o无变化；N未知,第66页,骨质疏松症,一,二,第三节 骨代谢疾病的生物化学诊断,佝偻病和骨质软化症,慢性肾功能衰竭的骨代谢异常,三,第67页,一,骨质疏松症,第68页,（一）原发性骨质疏松症分类和病因,型骨质疏松症（绝经后骨质疏松症）,型骨质疏松症（老年性骨质疏松症）,临床表现,骨痛、肌无力、不适和易骨折。疼痛是最常见、最主要的症状。骨折是骨质疏松症的并发症,第69页,型（绝经后）和型（老年性）骨质疏松的特点,第70页,二,佝偻病和骨质软化症,活性维生素D缺乏,儿童,成人,骨质软化症,佝偻病,磷酸盐缺乏,第71页,临床表现,佝偻病,肌无力和张力过低，骨不能正常地承受体重而变弯，软骨因不能及时钙化而生长过度，可呈现方颅畸形、串珠肋、鸡胸、形或形腿等,骨质软化症,骨痛是最普遍的症状，无红肿畸形，可能发生应力性骨折,第72页,生化诊断,第73页,三,慢性肾功能衰竭的骨代谢异常,肾性骨营养不良症（renal osteodystrophy） 简称肾性骨病,慢性肾功能衰竭,第74页,病因,第75页,临床表现,高转换性骨病，也称为继发性甲状旁腺功能亢进骨病， 常表现为纤维性骨炎，也可伴有骨质疏松和骨质硬化 低转换性骨病，表现为骨质软化与骨质减少 混合性骨病，兼有上述两种骨病病理表现 血液透析性骨病，常见于长期血液透析的患者，表现为骨与关节的2-微球蛋白淀粉样沉积。,第76页,生化诊断,血清尿素、肌酐升高等肾衰竭表现 高磷血症 低钙血症 血清PTH增高 1,25-(OH)2D3水平降低 血清ALP升高 血镁浓度通常升高,第77页,小结,钙、磷、镁是构成骨的主要矿物质，骨吸收和骨形成的平衡有赖于钙、磷、镁的正常水平。 钙、磷、镁和骨代谢受PTH、CT和1,25-(OH)2D3等多种激素的严格调控。PTH升高血钙，降低血磷，升高血镁，酸化血液，促进骨吸收；CT降低血钙和血磷； 1,25-(OH)2D3升高血钙和血磷，调节骨盐溶解和沉积，促进骨的生长和更新。,第78页,小结,骨代谢涉及多种微量元素，影响骨形成和骨吸收。氟、锶、锌、铜