课件：梅-生化遗传病.ppt

第十章 生 化 遗 传 学,2019/3/12,2,第一节 血红蛋白病 第二节 先天性代谢病 第三节 血友病 第四节 胶原蛋白病,本章内容,2019/3/12,3,生化遗传学 (biochemical genetics)： 用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。,2019/3/12,4,定义：由于基因突变，导致蛋白质结构和功能异常所引发的疾病称生化遗传病。,生化遗传病,2019/3/12,5,根据疾病发生原因不同，分为： 1、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)： 基因突变导致酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性疾病。 2、分子病(molecular disease)：基因突变导致结构蛋白异常形成的疾病。,种 类,2019/3/12,6,结构蛋白异常病可分为： 血红蛋白病 血浆蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病,大多为AR，少数为XR，极少数为AD,第 一 节 血红蛋白病,血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 异常血红蛋白 地中海贫血 血红蛋白疾病发生的分子机制,1. 血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四聚体。,一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因,（一）血红蛋白的分子结构,2. 血红蛋白的分子结构 每一亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,2019/3/12,10,1.珠蛋白(肽链)可分为两类： 由两条链和两条非链组成四聚体。,（二）珠蛋白基因结构,2.链和非链由两个不同的基因簇编码。,(1)基因簇 基因簇位于16pter-p13.3，总长度30kb。合成141个氨基酸残基的类珠蛋白肽链。,2个 基因, 1个 基因,(2)基因簇 基因簇位于11p15.5-pter，总长度60kb。合成含146个氨基酸残基的类珠蛋白肽链。,136-甘氨酸,136-丙氨酸,2019/3/12,13,正常人体从胚胎到成人，有6种血红蛋白，由不同的链和非链组成。,（三）血红蛋白的发育演变,各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现，并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成呈严格的消长过程。,2019/3/12,15,1. Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致珠蛋白肽链结构变异的血红蛋白。,二、异常血红蛋白,镰状细胞血红蛋白（HbS） 血红蛋白M 血红蛋白H 不稳定血红蛋白,1.定义：由于珠蛋白链第6位由谷氨酸缬氨酸，血红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称HbS(AR)。,（一）镰形红细胞贫血症 (Hb sickle，HbS),17,结晶化的血红蛋白硬度大，造成红细胞膜损伤膜破裂溶血性贫血。 镰化的红细胞造成血管阻塞各种阻塞性反应症状。,2019/3/12,18,2. 临床症状 纯合子 症状严重，可产生血管阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重溶血性贫血及肝脾肿大等。 杂合子 无临床症状，但在氧分压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性状(sickle cell trait)。,2019/3/12,20,阻塞导致腿、脚溃疡,X线显示阻塞性导致的手水肿,2019/3/12,21,又称遗传性高铁血红蛋白症（AD），是由于取代的氨基酸占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe2+变成稳定的Fe3+状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧，呈现紫绀症状 。,（二）血红蛋白M病,back,2019/3/12,22,定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽链完全不能合成或合成量不足造成的疾病。,与异常血红蛋白病的区别？,地中海贫血 （地贫）,三、地中海贫血,2019/3/12,23,1. 按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：,地中海贫血,地中海贫血分类,2019/3/12,24,2、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为：,完全缺失型(0 或0)：或链完全缺如。 部分缺失型(+ 或+): 或链减少。,地1(-thal1)：16号染色体上的2个基因均缺失或丧失功能。 地2(-thal2)：16号染色体上的2个基因中有1个缺失或丧失功能。,遗传分型,(一) 地中海贫血,根据每条16号染色体基因缺失数目分为：,2019/3/12,27, 根据丧失功能的基因的数目不同，分4类： Hb Bart胎儿水肿综合征(- -/- -) HbH病 (- -/+ -) 标准型地中海贫血(+ -/+ -) 静止型地中海贫血(+/+-),临床分型,2019/3/12,28,2019/3/12,29,Hb Bart 胎儿水肿综合征, Hydrops fetalis syndrome:0 珠蛋白生成障碍性贫血。患者4个基因均丧失功能(- -/- -)，无珠蛋白链合成。 患者血红蛋白80%以上为4条链构成的HbBarts(4 )，其余为HbH(4)。,2019/3/12,30,Hb Bart的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死亡。 患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地1单倍型杂合子(- -/+ +)。,2019/3/12,31,HbH 病, HbH disease: 3个基因丧失功能(- -/+ -),珠蛋白链严重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿Hb Barts达20或更高。Hb Barts和Hb H(4)沉淀形成包涵体，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄疸和肝脾肿大。 亲代分别为地1(- -)和地2(+ -)携带者。,2019/3/12,32,标准型地中海贫血, 珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者2个基因丧失功能，有轻度小细胞性贫血。 基因型：为地1杂合子(- -+)(东方人)，或地2纯合子(+ -+ -) (黑人)。,2019/3/12,33,遗传方式？,AD,杂合子有症状,静止型地中海贫血,1个基因丧失功能(+ -)，有正常血象，可无临床症状。,2019/3/12,34,(二) 地中海贫血,2019/3/12,35,重型珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 发生原因：珠蛋白基因突变或缺失。 基因型：0纯合子(/),1重型 地中海贫血,2019/3/12,36,患者珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细胞膜上细胞膜变脆 严重溶血反应；细胞体积变小。 Hb水平5g/dl，RBC着色变浅低色素性小细胞性溶血性贫血。,临床症状：患婴出生正常，半周岁时发生严重小细胞性溶血性贫血。 特殊面容：大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽和面浮肿。 患儿因骨髓外造血发生肝脾肿大。,2019/3/12,38,患者必须定期输血以维持生存。 50于35岁前死于传统输血导致铁过量急性中毒。 应用铁螯合剂(去铁胺等)治疗铁中毒延长生命。,2019/3/12,39, +地中海贫血：即珠蛋白生成障碍性贫血性状，受累者为地杂合子(-/+)，通常仅有轻度贫血，但无明显临床症状。约半数病例有轻中度脾肿大。,back,2轻型 地中海贫血,2019/3/12,40,基因突变氨基酸组成(结构)改变 (或基因表达量改变)血红蛋白功能改变。 基因突变类型：,单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因,四、血红蛋白疾病发生的分子机制,2019/3/12,41,(1) 单个碱基置换,碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生转换或颠换。 单个碱基置换的结果： 肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读密码，肽链延长。,2019/3/12,42,例：HbS(6谷缬)；,2019/3/12,43,(2) 密码子缺失或插入,密码子缺失或插入：指基因中缺失或插入3或3的倍数个碱基，致肽链丢失或增加氨基酸残基。 Hb Lyon：链第1718位两个密码子缺失，丢失了赖氨酸和缬氨酸。 Hb Grady：基因插入9个碱基，116118位增加了谷-苯丙-苏三个氨基酸残基。,2019/3/12,44,(3) 移码突变 (frame-shift),移码突变：指基因缺失或插入1或2个碱基时，导致突变部位以后的密码子框架变化，重新组合成新的三联密码而发生移码。 如Hb tak：链第146147位密码子(CACUAA)之间插入了AC，使UAA(终止密码)变成ACU(苏氨酸)，肽链延长到157个氨基酸。,2019/3/12,45,(4) 融合基因(fusion gene),融合基因是两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果。,back,第 二 节 先天性代谢病,一、先天性代谢缺陷的规律 二、糖代谢缺陷 三、氨基酸代谢缺陷 四、核酸代谢缺陷,2019/3/12,47,2019/3/12,48,酶蛋白的基因突变致酶结构异常(质量) 基因调控系统突变致酶数量异常(数量),遗传性酶缺乏,一、先天性代谢缺陷的规律,2019/3/12,49,2019/3/12,50,2. 底物堆积和产物缺乏病理损害原因,3. 病理损害范围取决于底物分子大小和性质 （局部或全身征）。 4. 临床表型与酶缺陷的关系 基因多效性和 遗传异质性。,EAB,2019/3/12,51, 根据酶缺乏所影响的代谢物质不同，先天性代谢病可分为：,2019/3/12,52,Galactosemia ：参与半乳糖代谢的酶缺乏导致的疾病。涉及三种酶，导致三种不同的亚型，均为AR 。,二、糖代谢缺陷,(一) 半乳糖血症,2019/3/12,53,1. 半乳糖血症 I 型为经典半乳糖血症，遗传性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶。 2. 发病机理：由于酶缺乏，致使半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等处累积，导致损伤而致病。,半乳糖血症I型,2019/3/12,54,3. 症状 消化系统症状：患儿出生后经乳汁(母乳、牛奶、羊奶等)喂养几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重、黄疸、肝肿大、腹水。 肝肾损害：较严重。 肾损害使出现蛋白尿 和氨基酸尿。 。,2019/3/12,55,眼部症状：12个月内可出现白内障。原因是半乳糖积累形成半乳糖醇，导致晶体渗透压升高，过量吸水使晶体变性。 智力低下：如不控制乳汁摄人，几个月后患儿出现智力发育障碍。,2019/3/12,56,5. 遗传基础：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因定位于9p13，一般杂合子只有正常纯合子酶活性的一半，而不呈现症状。,4. 诊断：婴儿出生后第1周末或第2周出现黄疸，伴有 拒食或呕吐和肝脾肿大，应怀疑患有本症。,6.预后：不治疗75%死亡，最终死于肝功能衰竭或 感染。,2019/3/12,57, 糖原累积症 (GSD): 较罕见。 由于遗传性酶缺陷，使糖原在肝及肌肉中代谢异常。根据所缺的酶不同，分为11种不同类型，每类型酶影响不同组织，多为AR遗传。 以糖原累积症型（GSD I型）为常见。,(二) 糖原累积症,2019/3/12,58,糖原累积症型（肝肾型糖原贮积症):AR遗传。,病因：肝、肾、肠完全缺乏葡萄糖-6-磷酸 (glucose-6-phosphate, G6P)酶。G6P酶由肝细胞分泌产生，作用是催化G6P分解出葡萄糖。,2019/3/12,59,G6P酶是一个多重复合体，根据复合体缺陷的成分不同，GSDI型分为： a亚型：遗传性缺乏G6P酶b亚型：肝细胞膜的G6P酶 转运系统缺陷。 两亚型的临床症状基本相同,2019/3/12,60,糖原、G6P积累；低血糖；糖酵解活跃，乳酸过多和乳酸性酸中毒，高脂血症。,2019/3/12,61,a亚型的临床症状： 低血糖症：肝糖输出减少，反复发作低血糖。慢性饥荒、疲劳、烦躁不安。常伴惊厥及昏迷。智力减退，生长迟缓，多在两岁前夭折。 肝肾肿大：肝糖原累积导致。,2019/3/12,62,高脂血症：形成高三酸甘油血症及高胆固醇血症，皮肤易发生黄瘤。 高尿酸血症及痛风：糖酵解和戊糖途径增强，尿酸生成过多与乳酸及酮酸竞争性排泄困难所致。,痛风手,痛风足,黄瘤,分子遗传学特点：酶基因定位于17q2.1，因点突变、移码突变和缺失酶活性丧失,back,2019/3/12,63, 定义：指与氨基酸分解代谢过程有关的酶先天性缺乏而致氨基酸代谢缺陷导致的疾病。,三、氨基酸代谢缺陷,2019/3/12,64, 苯丙酮尿症(PKU)：由于缺乏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)致使苯丙氨酸在体内累积造成的疾病。 我国的群体发病率约1/16500。智力低下的儿童中约0.51.0%患此病。,(一)苯丙酮尿症,2019/3/12,65,苯丙氨酸(phenylalanine)是人体必需氨基酸，被用于制造黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。代谢过程中的每一步酶缺乏均可引起相关的疾病。,苯丙氨酸正常代谢途径代谢障碍,苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症；酪氨酸酶-白化病,2019/3/12,67, 经典型苯丙酮尿症是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸而在体内累积，患者血清中苯丙氨酸浓度可高达50l00mg/100ml(正常13mg)。过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯 丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等。,代谢障碍,2019/3/12,68,1.智力发育障碍:患儿出生后34个月逐渐出现症状，未予治疗者85将发展到白痴水平。 2.神经系统症状：半数左右患儿有锥体外系损害症状：易激动，好动，肌张力高，共济失调，震颤，惊厥，多数有脑电图异常。,临床症状,3.肤色：皮肤、毛发和眼睛颜色变浅。 4.体味：小便有特殊的臭味(霉臭或鼠臭)。,2019/3/12,69, 肤色：过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，减少了黑色素的合成，使患者的毛发和肤色较浅。,发病机理, 体味：旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿的 头发、皮肤和尿均有特殊的气味（霉臭或鼠臭味）。,2019/3/12,70, 智力：苯丙氨酸竞争性地抑制色氨酸的羟化作用，旁路代谢产物也抑制5-羟色胺脱羧酶的活性，影响色氨酸正常代谢。旁路代谢产物堆积还抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，使-氨基丁酸生成减少。5-羟色胺和-氨基丁酸减少，导致脑发育障碍。,2019/3/12,71, 本症为常染色体隐性遗传。 苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24.1，长约90kb，有13个外显子。 基因突变常涉及核苷酸取代和缺失。,遗传基础,2019/3/12,72, 如能早期明确诊断，给予患儿以低苯丙氨酸饮食，可使智力发育正常。且低苯丙氨酸饮食应终生维持，因有证据表明成年患者终止低苯丙氨酸饮食后仍可出现智力损害。,治疗,2019/3/12,73, 如果给予低苯丙氨酸饮食也不能改善神经系统症状者，则称之为恶性苯丙酮尿症。 可用人工合成四氢生物蝶呤单一治疗，或配合左旋多巴、5-羟色胺及脱羧抑制剂联合治疗，效果良好。,back,2019/3/12,74,1.尿黑酸尿症(alcaptonuria)：是由于尿黑酸氧化酶先天性缺乏，导致尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，结果大量尿黑酸从尿中排出。 2. 遗传：AR遗传，发病率约1/25万，基因定位于3q21q23。,1908年Archibald Garrod(英)通过研究黑尿酸尿症、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症,提出先天性代谢病的概念及“一个基因一种酶”假说。,(二)尿黑酸尿症,苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症；酪氨酸酶-白化病,2019/3/12,76, 新生儿：生后不久尿布中有紫褐色斑点，日久渐呈黑褐色。至儿童期除尿黑酸尿外，无其他症状。,3. 症状,2019/3/12,77, 成人期(20岁以后)：因尿黑酸增多并沉积 在结缔组织，导致褐黄病。皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性色素沉着。如累及关节，则进展为关节炎，称褐黄病性关节炎。,back,2019/3/12,78,1.眼皮肤白化症： I型：遗传性酪氨酸酶缺乏， 不能把多巴转化为黑 色素，为常见型。 II型：酪氨酸酶阳性，生化病理未明，患者可合成褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻断。,(三)眼皮肤白化症,苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症；酪氨酸酶-白化病,2019/3/12,80,2. 症状 眼皮肤白化症患者缺乏黑色素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色，眼呈浅蓝色、羞明、视物模糊、可有眼球震颤。日晒皮肤易灼伤，暴露的皮肤易感皮肤癌。 发病率：发病率为l/150001/35000。,2019/3/12,81,3. 遗传基础 AR遗传。酪氨酸酶基因定位于11q14q21。 I型和II型基因为可以互补的非等位基因。Trevor-Roper(1952)发现一对白化病夫妻有四个肤色正常的孩子，表明有两种类型存在。,back,2019/3/12,82, 在嘌呤代谢过程中已知有多种酶缺乏。 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏导致HGPRT缺陷症 (LeschNyhan综合征)。,四、核酸代谢缺陷,2019/3/12,83,LeschNyhan综合征,1. LeschNyhan综合征亦称自残综合征。患者遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)而导致出现相应临床症状。,2019/3/12,84, HPRT 催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，形成鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)。这二种核苷酸和腺苷酸可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。,2. 病理,2019/3/12,85, HPRT缺乏导致鸟苷酸和肌苷酸合成减少，反馈抑制减弱，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。 患者红细胞和白细胞中此酶含量可减少到正常人的210。,2019/3/12,86,3. 症状, 出生后几个月开始出现高尿酸血和尿酸尿(尿布上有桔黄色尿酸结晶)；尿酸积累导致痛风样关节炎。 出生38个月出现运动障碍，肌不随意运动增加 (舞蹈样动作)；, 23岁时出现有强迫性自残 (咬嘴唇和手指)及攻击他 人行为； 大脑瘫痪，智力迟钝。 可活至20岁左右，多死于感染和肾功能衰竭。,Mutilation of the lips, tongue and nose,2019/3/12,87,back,第三节 血 友 病,2019/3/12,89, 血友病:因指基因突变致血浆中凝血因子缺乏造成的遗传性出血疾病。,血友病A (hemophilia A)：凝血因子(抗血友病球蛋白，AHG)遗传性缺乏疾病。 “Royal disease“ 遗传方式：XR。,Hemophilia has played an important role in Europes history, for it suddenly cropped up in the children of Great Britains Queen Victoria. It became known as the “Royal disease“ because it spread to the royal families of Europe through Victorias descendants.,2019/3/12,91,1. 因子有两个成分 c(因子凝血成分)具有因子凝血活性。 Ag(因子相关抗原)是因子凝血活性的载体蛋白，仅能由免疫学方法检出。 血友病A患者的c低或无。,重型 (c20U/L)：自发肌肉、关节出血，频繁。 中间型 (20U/Lc50U/L)：发病年龄早，出血较明显。 轻型