代谢综合征临床新视点

代谢综合征临床新视点 -Move to Insulin Resistance? 卫生部中日友好医院 李光伟,一.代谢综合征组分的变迁,DESCRIPTIONS OF THE METABOLIC SYNDROME,1923 Kylin 1940s/50s Vague 1967 Avogaro and Crepaldi 1988 - Reaven,X 综合征 死亡四重奏 （Reaven,1988） （Kaplan,1989）,胰岛素抵抗 中心性肥胖 糖耐量低减 糖耐量低减 高胰岛素血症 高TG血症 高TG血症 低HDL-c血症 高血压 高血压 胰岛素抵抗综合征（DeFronzo, 1991） 代 谢 综 合 征（Zimmet, 1997）,代谢综合征(Plus)的组成,胰岛素抵抗 高胰岛素血症 中心性(内脏)肥胖 收缩压和舒张压升高 脂质代谢异常 HDL-C减低 LDL转化为小而致密脂蛋白(B型) 高凝状态 血浆纤维蛋白原增加 纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 血管异常 尿蛋白排出增加 内皮功能障碍 炎性标志物 高尿酸血症,WHO （1999）关于代谢综合征的工作定义,基本要求： 糖调节受损或糖尿病及/或 胰岛素抵抗 （背景人群钳试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下） 尚有下列2个或更多成份： 动脉压增高140/90mmHg 血浆甘油三酯增高1.7mmol/L及/或低HDL-C， 男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2 微量白蛋白尿20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g,NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标,具备下列3个或更多指标 空腹血糖110mg/dl 血压130/85mmHg 甘油三酯150mg/dl HDL-C 男性102cm，女性88cm,IDF关于代谢综合征定义的共识（2005）,中心性肥胖（WC=94cm in Males WC =80cm in Females) 及下述四项中任意2项 TG150mg/dl或治疗或治疗 HDL-c =130 / =85mmHg 或治疗 FPG=100mg/dl 或已诊T2DM,IDF CONSENSUS,INSULIN RESISTANCE? May be the underlying common factor Too difficult to measure in clinical practice But central obesity + TG likely to have IR,Insulin resistance,Central obesity,Elevated LDL cholesterol,Hypertension,Pro-inflammatory cytokines,CRP,Adiponectin,Apo-B,Small dense LDL,Fibrinogen,PAI-1,Endothelial dysfunction,Dysglycaemia (IFG, IGT, Type 2 DM),Reduced HDL cholesterol,Microalbuminuria,Insulin Resistance,Many investigators place greater importance on insulin resistance than on obesity in pathogenesis of MetS Linked to and aggravated by obesity Associated with most of the metabolic risk factors Can occur in absence of obesity,二. 命名的争议,争论的实质-病因 （胰岛素抵抗与代谢综合症的关联！） 胰岛素抵抗综合症： 这一综合征的多个危险因素产生于共同的土壤 -胰岛素抵抗-原因明确 代谢综合症：这一综合征是原因不明的诸多危险因素的聚集 争论的价值-治疗策略 代谢综合征-原因不明-对不同危险因素各个击破 胰岛素抵抗综合征-原因明确-纠正胰岛素抵抗 可以釜底抽薪,Lipidologists / cardiologists (ATP III) versus Diabetologists (WHO/EGIR),代谢综合征，其主要成分是胰岛素抵抗综合征？,组成这一综合征的许多个危险因素（但非全部） 有共同根源- 胰岛素抵抗，即胰岛素抵抗是中心环节。 其中某些危险因素不是由胰岛素抵抗派生的。 它们的共同作用加速动脉粥样硬化，诱发冠心病脑卒中。 纠正胰岛素抵抗对这一综合征有重要影响，但须兼顾那些 不是由胰岛素抵抗派生的危险因素才能解决问题。,What causes the metabolic syndrome? The pathogenesis of the metabolic syndrome and each of its components is complex and not well understood The underlying cause of the metabolic syndrome continues to change the experts but both insulin resistance and central obesity are considered significant factors. -International Diabetes Federation 2005,HT,FIB,HTG,HTC?,?,GLUCOSE,UALB?,LHDL,胰岛素抵抗与高血压关联的困惑,并非原发性高血压者都有胰岛素抵抗 也并非胰岛素抵抗者都有原发性高血压 所以胰岛素增敏剂不会对所有原发性高血压都有效 胰岛素抵抗是否一定引起血压升高？ 文献报告的胰岛素增敏剂在原发性高血压人群降血 压作用尽管有统计学意义，但降幅甚小,What causes the metabolic syndrome? Genetics, physical inactivity, ageing, a proinflammatory state and hormonal changes may also have causal effect, but the role of these may vary depending on ethnic group. -International Diabetes Federation 2005,G蛋白3单位（GNB3）基因多态性 与高血压的关联,胰岛素抵抗引起高血压的机制可能有以下几种： a . 对Na+-H+交换的影响 b. 胰岛素抵抗可能与交感神经活性增高有关 c. 胰岛素能调节胞浆膜的Ca2+-ATP酶的活性 d. 胰岛素本身也是一种生长因子, 可直接刺激 血管平滑肌细胞的增殖 胰岛素抵抗引起高血压可能有某些遗传背景,原发性高血压与胰岛素抵抗,GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与收缩压相关性的影响(第一代子女组),GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与舒张压相关性的影响(第一代子女组),LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml) 12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP,第一代子女825CT/TT基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水平与血压的关系 （调整年龄、性别） （n=376）,P0.05,P0.01,P0.001,GNB3 C825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响(第一代子女组),GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与收缩压相关性的影响(第一代子女组),GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与舒张压相关性的影响(第一代子女组),GNB3原发性高血压的相关基因. 在携带CT和TT基因型的人群胰岛素抵抗才与血压水平 呈显著正相关. GNB3 C825T基因型促升高血压的作用需要胰岛素抵抗的存在，同时它在某种程度上决定了胰岛素抵抗/高胰岛素血症对血压水平的影响,提出胰岛素抵抗综合征概念的价值,对疾病机理的刷新 -走出黑暗（盲人摸象） 及早诊断-一叶知秋,提出胰岛素抵抗综合征概念的价值,疾病防治的理念更新： 进行以纠正胰岛素抵抗为中心的多种危险因素干预 及早干预（不许等到疾病全面开花） 靶向药物的开发：一石多鸟,Cusi, 2000,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,型 糖尿病,中心性 肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1 纤维蛋白原,脂毒性,减少心血管疾病,打击目标：胰岛素抵抗全面萎缩,Insulin Resistance,Hypertension,Type 2 Diabetes,Reduced Fibrinolysis,Complex dyslipidemia TG, sdLDL HDL,Endothelial Dysfunction,Chronic systemic Inflammation,Athero- sclerosis & CHD,Visceral Obesity,一 剑 多 雕,噻唑烷二酮类药物 对动脉粥样硬化指标的作用,高血糖！ HDL 胆固醇！ 高甘油三酯！ 高血压！？ 脂连素！ 再狭窄！,n = 45 基线 HDL = 46.6 mg/dl 患者接受 RSG 8 mg/天治疗,治疗周数,平均 HDL (mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,误差柱 = SE,20 %,罗格列酮: 对HDL胆固醇水平的长期效应,GlaxoSmithKline. Data on file.,罗格列酮: 对脂连素 一种具有抗炎、抗动脉粥样硬化特性的蛋白的影响,Yang WS, et al. Diabetes Care 2002; 25:376380.,血浆脂连素水平 (g/ml),15,20,10,5,0,时间(月),0,3,6,安慰剂,罗格列酮,P 0.05,P 0.01,安慰剂 n = 34; RSG n = 30; 2型糖尿病患者,罗格列酮: 对QCA后支架内再狭窄率的影响,44.7%,11.4%,33.3%,36%,10.6%,25.4%,*,*,60,30,0,再狭窄率 (%),*P 0.01 对照组 n = 38 RSG n = 35 定量冠状动脉造影术 (QCA) 罗格列酮 4 mg/天治疗6个月,对照组,RSG,对照组,RSG,每患者人数,每患者人数,Choi SH, et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1):A18. Oral presentation 82-OR.,治疗方法：代谢综合症,行为治疗（减重并增加活动） 治疗已存在的危险因素 对所有的危险因素都应强化治疗？ 是的，但对冠心病危险因素的处理不相同 对非糖尿病的代谢综合症个体给予胰岛素增敏剂治疗 不单纯是针对代谢综合症 (无此类临床试验) 进行 OGTT 3种结果: 1) 糖尿病 (治疗) 2) IGT 3) 正常糖耐量 (不治疗) 针对IGT个体 (已有临床试验 (DPP, STOP-NIDDM, TRIPOD),代谢综合症的治疗,环境因素是代谢综合症流行的原因 (NCEP) 治疗: 减重、增加活动 胰岛素抵抗是代谢综合症的根本原因 (WHO) 治疗: a) 减重、增加运动 b) 胰岛素增敏剂 炎症是代谢综合症的根本原因 治疗: a) 减重、增加运动 b)胰岛素增敏剂 c) 他汀类, ACE抑制剂, 血管紧张素受体阻断剂,ADA 和EASD关于代谢综合征的联合声明 （2005.9 Diabetes Care),代谢综合征的 定义模糊，病因不明其作为心血管病危险的标志也不确定。 将其作为综合征失去许多重要信息。 在许多必需的研究完成之前临床医生应该评估和治疗各种心血管病危险，不必在意病人是否符合代谢综合征的 诊断标准,代谢综合征的异质性 1+1=2? 1+1=2? 代谢综合征各组分致动脉粥样硬化的能力大不相同 （温和，强烈，权重不同）,心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS): 年龄和人种校正后（基线时没有心血管疾病）,Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-1251,心血管疾病死亡率风险函数 (SAHS): 年龄和人种校正后：基线时没有心血管疾病,Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-1251,采用多元回归分析预测冠心病发病率: NHANES,红色表示对冠心病的发生有重要的预测意义,Alexander C, et al. Diabetes 52: 1210-1214, 2003,Ref. Lorenzo et al, Diabetes Care, 2003, 26: 3153-3159,年龄或BMI、IGT以及代谢综合症分层后 糖尿病发病率,过于强调综合症的危险,有可能引起误解，忽视个个组分的及时治疗。各个组分水平很高时危险性不弱于甚至可能强于某些已具综合症者。 诊断了综合症 目前也无公认的一种针对性的药物.,Outstanding questions,What is the chain of events that leads to MetS? Is there a single fundamental underlying process? What a