杂犬毛细血管漏模型中不同液体的容量动力学分析.doc

啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊结果:从容量动力学角度分析,在实验观察期间,林格氏液的动力学参数在对照和毛细血管漏情况下,符合VOFS2模型;改良明胶的动力学参数符合VOFS1模型,但是改良明胶有向血管.啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊杂犬毛细血管漏模型中不同液体的容量动力学分析啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊杂犬毛细血管漏模型中不同液体的容量动力学分析北京大学人民医院麻醉科 赵红 100044北京协和医院 叶铁虎 张银中 100730目的：脓毒血症和感染中毒性休克的主要病理表现是毛细血管漏综合征（Capillary leak syndrome，CLS），是毛细血管通透性异常增加而导致的临床症候群，表现为蛋白伴随水分漏出到血管外，组织间隙液体积聚增加，血容量降低，组织间隙水肿。液体治疗是脓毒血症和感染中毒性休克的重要治疗措施，然而有关晶体和胶体的选择仍然没有定论。我们的实验采用液体空间容量（volume-of-fluid-space，VOFS）模型比较乳酸林格氏液和改良液体明胶，在正常和毛细血管漏模型中的容量动力学（volume kinetics）指标的变化，分析脓毒血症和感染中毒性休克早期液体复苏的最佳选择。方法：10只杂犬随机分为林格氏液和改良明胶组，在未经E coli内毒素处理（对照）和经过E coli内毒素处理（以20gkg-1h-1 的速度输入E coli内毒素111：B4，持续30分钟）并出现毛细血管漏的情况下，分别在30分钟内输入25ml/kg的林格氏液和改良明胶，测定血浆容量和容量动力学指标的变化。液体空间容量模型把机体视为一个系统，根据液体跨生物膜转运速率不同，系统之内又划分一个或若干个房室(fluid space)，其中有一个室处于中心位置机即中央室(central fluid space)，能与其它各室外周室(peripheral fluid space)间进行双向液体转运,假定消除仅发生在中央室，则为一室模型，用VOFS1表示。液体输入血循环后，向全身分布，很快地(通常12min)达到动态平衡，形成均一单元，于是整个机体可视为一房室(或一室模型)。若在平衡之前有较慢的转运过程，然后逐渐与各液体腔隙之间达到动态平衡，此时就应把机体视为多房室模型，如二室模型（VOFS2）模型等。结果：从容量动力学角度分析，在实验观察期间，林格氏液的动力学参数在对照和毛细血管漏情况下，符合VOFS2模型；改良明胶的动力学参数符合VOFS1模型，但是改良明胶有向血管外转移的趋势。结论：从容量动力学的角度看，改良明胶对于毛细血管漏的早期治疗优于林格氏液。Objectives: Capillary leak syndrome is the main process of sepsis and septic shock, which is caused by increased capillary permeability. Protein leaks with water into extra-vascular space, fluids incremented in interstitial spaces, blood volume reduced, interstitial edema formed. Fluid therapy remains important for patients suffering from sepsis and septic shock, but the fluid to choose is still controversial. We analyzed volume kinetic parameters of Lactate Ringers solution and modified fluid gelatin in both controlled and CLS situations. We tried to figure out the best fluid for early resuscitation of septic patients.Methods: 10 mongrel dogs were divided randomly into two groups, receiving 25ml/kg Ringers solution and modified fluid gelatin within 30 min with and without capillary leak (as control). A dose of 20gkg-1h-1 E coli endotoxin 111：B4 infused continuously for 30 min could result in elevated transcapillary escape rates, which means the establishment of capillary leak syndrome model. Serial plasma volume, hemodynamic parameters, volume kinetics were recorded and analyzed. Volume of fluid space (VOFS) treats the body as a whole system, which is divided into one or more than one fluid spaces. Central fluid space locates in the center, communicating with peripheral spaces. If elimination occurs only in the central space, it is volume of one fluid space, VOFS1. Fluid distributes to the whole body after it goes into the blood stream, reaching to a balanced situation rapidly(usually 1-2 mins). Thus the whole body is regarded as one space. If the balanced situation is reached by a much slower transferrance, the body is regarded as multiple spaces, such as VOFS2.Results: Telling from volume kinetics analysis, in both situations-controlled and capillary leaked state, Ringers kinetic parameters were in accordance with VOFS2. For modified fluid gelatin, dogs applied well to VOFS1 in both situations. But Gelatin showed intention of extravasation in capillary leaked state.Conclusions: Gelatin is more suitable for early fluid therapy in capillary leak compared to Ringers solution telling from the volume kinetics role.创伤导致的炎症和免疫系统的变化在最近的30年内引起很多的关注。随着前期救治水平的提高，一些后期并发症在临床显现出来，多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是最严重的创伤并发症，临床死亡率很高。在过去的几十年间，感染中毒性休克的发病率逐年增加，而相关的死亡率却没有变化或只有少许下降（1）。脓毒血症和感染中毒性休克与血管内容量不足有关，特点是毛细血管漏和血管外蛋白聚集，原因是血管扩张和内皮细胞损伤，而没有明显的液体向体外的丢失。容量不足会引起心脏前负荷和心输出量的减少，破坏氧输送和组织器官的灌注。同时，通过毛细血管漏的液体和蛋白会造成组织水肿，增加血管到线粒体之间的距离，延迟氧摄取（1）。对于脓毒血症和感染中毒性休克的早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT），在近几年已显示出与病人预后相关的有益效应（2，3）。然而对于液体种类的选择尚存在争议（4，5，6，7）。毛细血管漏综合征（CLS）是在严重创伤、脓毒症等全身炎症反应情况下毛细血管通透性异常增加而导致的临床症候群，表现为蛋白伴随水分漏出到血管外，组织间隙液体积聚增加，血容量降低，组织间隙水肿。1997年，R.G. Hahn等人提出容量动力学（volume kinetics）的概念，利用液体空间容量（volume-of-fluid-space，VOFS）来创新性地动态分析静脉输入液体的分布容积。它和传统的药代动力学模型不完全一样，后者是随着溶剂进入体液，并有一定的结合部位，因此药物分布的容量是固定的。而VOFS借助于药物代谢动力学的基本概念，将液体进入体内后的过程用代谢动力学的数学模型来描述。这种动态的描述方法是非常重要的，因为在输入一定容量的液体后，液体分布的空间不是固定不变的，它随时都在变化，液体在血管内、组织间、细胞内之间进行流动转移，并通过汗液、不显性失水及尿液离开机体（见图1）。自1997年提出以后，VOFS被广泛应用于志愿者（8，9）、低血容量志愿者（10）、人类的硬膜外麻醉（11）、异氟醚麻醉并机械通气的羊（12，13）以及家兔的内毒素血症早期（14）等。被认为是了解液体进入体内后分布、转运及消除过程，以及液体容量效应的有效手段，对于指导临床液体治疗具有重要意义。图1. 容量动力学图示我们采用液体空间容量（VOFS）模型，研究内毒素血症早期阶段，杂犬如何处理林格氏液和改良液体明胶。通过检验不同液体的容量动力学参数，以及每种液体在对照状态和毛细血管漏情况下的参数变化，观察在毛细血管漏的情况下，液体的容量效应是否变化，判断毛细血管漏早期复苏的最佳液体。材料与方法10只杂犬，雌性，体重为13-19kg（平均16.02.2kg），年龄2.5-4岁（平均3.20.5y）。购自北京市海淀区学院路通科试验动物养殖场，许可证编号：SYXK（京）2005-0003。动物实验室的实验动物使用许可证编号：SYXK（京）2005-0008。动物饲养环境安静，通风良好，室温20-21。一实验步骤1动物准备将10只杂犬随机分为两组，即林格组（Ringer solution，R，乳酸林格氏液，百特Baxter，天津）和明胶组（gelatin，G，4%琥珀酰明胶注射液，B.Braun，沈阳）。实验第一天，在不输入LPS（对照）时，依据所在的液体实验组，30分钟内输入25ml/kg的林格氏液或明胶。实验第二天，输入LPS形成毛细血管漏（跨毛细血管转移率Transcapillary escape rate，TER增加）后，依据所在的液体实验组，30分钟内输入25ml/kg的林格氏液或明胶。乳酸林格氏液的离子组成为Na+130mmol/L，K+4mmol/L，Ca2+2mmol/L，乳酸30mmol/L，Cl-110mmol/L，渗透压为273Osm/L。明胶含琥珀酰明胶20g/L，数均分子量为22.5kD，量均分子量30kD，离子组成为Na+154mmol/L，Cl-120mmol/L，渗透压为274Osm/L。2实验方案动物在实验前24小时禁食，可以自由饮水。实验开始之前肌注30mg/kg戊巴比妥。当犬不能很好地镇静时，再经静脉给予戊巴比妥100mg。对犬实施左（右）侧股动脉和股静脉插管，动脉用于测压和采血，静脉用于输液；插尿管。输注液体之前让犬休息30分钟。实验第一天，按0.2 mg/kg剂量注入浓度为1mg/ml伊文氏蓝（Evans Blue, EB）染料，在注入EB后第5、10、15、20、25和30分钟时，采集血样，每个样本2ml，根据样本EB620corr的衰减规律，计算初始血浆容量和TER。然后30分钟内输入25ml/kg的林格氏液或明胶，输液结束后观察90分钟。在第一天实验结束后，保留动静脉插管和尿管，将实验犬置于饲养笼中，禁食，可以自由饮水。次日，动物麻醉后，休息30分钟（即0-30分钟），然后以20gkg-1h-1的速度输入内毒素（生理盐水载液的速度为18ml/hr，补充基础体液损失量），持续30分钟（第30-60分钟），再观察30分钟（第60-90分钟），按0.2 mg/kg剂量注入浓度为1mg/ml EB染料，在注入EB后第5、10、15、20、25和30分钟时，采集血样，每个样本2ml，根据样本EB620corr的衰减规律，计算初始血浆容量和TER。然后在30分钟（第90-120分钟）内输入25ml/kg的同种液体，输液结束后观察90分钟（第120分钟-210分钟）。在停止内毒素输注的观察期，以18ml/hr的速度输入生理盐水，作为基础损失量的补偿，基础体液丧失量为0.3ml/min（13），包括通过皮肤和呼吸丧失的水分。开始输入实验液体1小时内，每5分钟采集动脉血0.2ml，用于血红蛋白的测定，第2小时则每10分测量一次血红蛋白。实验第二天，在内毒素输注和输注后观察期间，每10分钟测量一次血红蛋白。第一个样本取双份，其均值用来计算。采集血样之前，先抽取5ml血，以排除管道内血液的影响。取血结束后，将这5ml血液重新注入动物体内。实验过程中，通过惠普监护仪持续监测股动脉血压和心电图。通过EB的消失速率，获得初始血浆容量，并根据定期测量的血红蛋白浓度和红细胞压积，获得系列血浆容量和血容量。3血浆容量和血浆蛋白跨血管转移率的测定通过测量静脉注入的伊文氏蓝（Evans blue，EB）染料的消失速率，评价输注内毒素之前和结束输注后30分钟时的血浆蛋白跨血管转移率（transvascular escape rate，TER）。EB是一种含氮的染料，被用于测量血浆容量（plasma volume，PV）已经有70余年的历史，其准确度以及安全性都得到了证实（15）。EB经静脉注入体内后，很快地与血浆中的蛋白成分相结合，EB浓度的衰减速度被认为可以反映白蛋白的跨血管转移速率。Zhang S等学者在有关小儿心肺转流后CLS的研究中，TER的增加具有显著性就认为出现了毛细血管漏（16）。所以毛细血管漏的定义即为血浆蛋白跨血管转移率的显著性增加。测量血浆容量和TER具体方法及方程在有关文献中有非常详细的描述（8，15，16）。(1). 制备标准曲线EB进入血液与白蛋白结合后，血浆在620nm测得的吸光度（absorbance，A），主要由EB产生，其他成分如血红蛋白的影响，可以通过740nm时的吸光度进行校正，即可获得EB620corr，A620与A740之间存在线性关系。在输入内毒素之前，采集血液样本，每个样本2ml，以3000转/分钟离心10分钟，取出上清，测量空白血浆的吸光度，对A620与A740进行线性回归，获得两者之间的线性关系（方程1），并绘制EB浓度与EB620corr之间关系的标准曲线。A620 = a+b A740 1EB620corr = EB620(a+bEB740) 2(2)测量TER之后，按0.2 mg/kg剂量注入浓度为1mg/ml EB染料，在注入EB后第5、10、15、20、25和30分钟时，采集血样，每个样本2ml，根据样本EB620corr的衰减规律，计算TER和血浆容量的基础值。在结束输入内毒素30分钟时，每间隔5分钟采集血样2ml，共采集6个样本，计算输入内毒素后的TER。At=A0 e-kt 3这里A0代表理论上染料注射时的吸光度（EB620corr），At代表时刻t的吸光度（EB620corr），k代表染料的消失常数。A0和k通过取样时间及其对应At（EB620corr t）的曲线回归计算而得。根据制备好的标准曲线，获得A0相对应的EB浓度（EB0）。跨血管转移率（transvascular escape rate，TER）通过以下方程计算：TER = (1 e-k60) 100%/h 4(3)血浆容量和血容量血浆容量基础值通过注射EB的剂量（EBi）和EB0计算：PV0= EBi/EB0 5血容量（blood volume，（BV）通过血浆容量和红细胞压积计算，并通过小血管内的红细胞进行校正（8），BV0表示基础血容量：BV0=PV0/ (10.91Hct0) 6系列血容量可以通过方程7计算：BVtHbt = BVt-1Hbt-1 7红细胞体积（erythrocyte volume，RBCV）基础值由BV0和PV0获得。RBCV0=BV0PV08系列红细胞体积通过方程9计算，考虑到取样损失的RBC和Hct变化的影响，St表示时间点t的取样体积。RBCVt=RBCVt-1 St0.91HCTt 9系列血浆容量的计算如方程10：PVt=BVt-1Hbt-1/HbtRBCVt-110(4) 容量动力学分析可以将模型想象为充水的气球，液体的空间就好像是被弹性壁包围的空间。一室液体空间模型 VOFS1建立在以下假设的基础上：输液的时候，液体以恒定的速率（Ki）进入容量是的可扩张液体空间；可以扩张的液体空间有一个靶容量V，这是机体努力要维持的，这个靶容量是一个理论上的空间，生理上相对应的不仅仅是血管内容量，还可能包括与血管内间隙迅速交换并很快达到平衡的细胞外间隙；容量以基础速率Kb和受控制（controlled）的速率Kr从容量空间清除，基础速率Kb包括呼吸丢失的液体及尿量，认定为一个固定的数值0.3ml/min（8），受控制的清除速率常数Kr，是偏离目标容量V的系数（见图4）。用方程表示为：dv/dt= Ki-Kb-Kr(-V)/V13因为血浆是V的一部分，所以动脉血浆的稀释用来表示(-V)/V，也就是：(-V)/V=(Hb0-Hbt)/Hbt/(1-Hct0)14二室模型VOFS2基于以下假设：液体以持续速率Ki（我们输液的速度）进入中央液体间隙1；还有一个与中央液体间隙交换液体的外周液体间隙2；中央液体间隙与外周液体间隙进行交换，并以基础速率Kb和受控制的速率Kr由中央液体间隙清除；中央液体间隙和外周液体间隙的目标容量分别为V1和V2；Kr是1偏离V1的系数，是与中央室稀释程度相关的参数；Kt是两个液体间隙和目标容量的偏离差值的系数，表示两个房室（1与2）之间容量达到平衡的速率。用方程表示为：dv1/dt= Ki- Kb- Kr（1-V1）/V1-Kt（1-V1）/V1-（2-V2）/V2）15dv2/dt= Kt（1-V1）/V1-（2-V2）/V2）16静脉输入液体产生的稀释效应，可以认为是一个或多个可扩张液体空间体积的增加。因为静脉输入液体，首先进入血容量，所以血容量是中央室的一部分，血浆的稀释，即（1-V1）/V1，被用来量化液体负荷。之所以选择血浆容量，而不是血容量，是因为液体扩张的是细胞外液而不是红细胞。因为红细胞压积（hematocrit，Hct）的减少与血红蛋白的减少是成比例的，所以血浆容量扩张是血容量扩张和（1-Hct）的结果。通过Matlab7.5软件，采用非线性回归和最小二乘方的方法，拟和方程13、15和16的数学解（见附录），得到VOFS1中V和Kr，VOFS2中V1、V2、Kr和Kt的最佳预测值。二统计学分析所有数据用均数标准差（xs）表示，不同时点的指标比较采用配对t检验，不同输液组进行组间比较采用单因素方差分析，同一输液组不同时点的指标比较，采用重复测量设计的方差分析、配对t检验， P0.05有显著性差异。所有数据均用SPSS11.0统计软件进行处理。结果一血浆蛋白跨毛细血管转移率（TER）的变化林格组与明胶组实验犬的基本资料见表1，体重和年龄无统计学差异。LPS组的TER较对照组有显著增加（见表1），表明毛细血管漏模型的建立（16）。表1. 不同输液组的动物资料Body weight(kg)Age(y)TER(%/h)RC15.92.53.20.69.10.3RLPS12.90.5*GC17.61.53.50.49.00.3GLPS12.20.2*RC和GC分别代表Ringer Control和Gelatin Control，为对照组分别输入Ringer或Gelatin；RLPS和GLPS分别代表Ringer LPS和Gelatin LPS，为输入LPS后分别输入Ringer或Gelatin。*表示与对照组相比较P0.05； *表示与Ringer有显著性差异，P0.05。图2. Ringer在对照（左）和输入LPS后（右）的稀释-时间曲线。横轴为时间（min），纵轴为稀释度。图3. Ringer在对照（左）和输入LPS后（右）的二室模型分析。是该组动物均值拟合所得的曲线，横轴为时间（min），纵轴为稀释度。图4. Gelatin 在对照（上）和输入LPS后（右）的稀释-时间曲线，横轴为时间（min），纵轴为稀释度。图5. Gelatin 在对照（上）和输入LPS后（右）的二室模型分析。是该组动物均值拟合所得的曲线，红色曲线代表中央室的容量变化，蓝色曲线代表周边室的容量变化。横轴为时间（min），纵轴为稀释度。我们对所有的数据进行了容量动力学分析，Ki=25ml/kgBW（kg）/30min，Kb是基础体液丧失量为0.3ml/min（8）。通过Matlab7.5软件，采用最小二乘方的方法进行曲线拟和，结果见图3，5和表3。表3. 不同液体在无/有毛细血管漏情况下的容量动力学分析RCRLPSGCGLPSVOFS2V1（ml）689.861.9624.737.0559.965.2361.531.0*V2（ml）1196.741.41203.2105.4109.018.7228.957.3*Kr（ml/min）18.84.614.77.111.81.810.60.7Kt（ml/min）56.73.358.814.726.011.736.79.6*VOFS1V（ml）957.4115.9844.4221.0538.370.0447.043.2Kr（ml/min）16.66.915.95.513.16.511.03.5*代表与对照组相比较有显著性差异，P0.05讨论毛细血管漏是许多全身炎症反应性疾病共同的病理生理变化，近年来对其发生机理的研究较多。这些研究涉及细胞因子的作用、特殊的信号转导机制的参与、内皮细胞功能的变化、特殊蛋白和基因的表达等。但其发生机制至今还没有完全清楚，短时期内也难以提出减少毛细血管通透性的病因治疗手段，即“补漏”的方法。在这种情况下，我们研究现有不同液体对其复苏的不同，以期找到目前能够提供的最佳复苏方案，对这类疾病的治疗无疑有着重要的现实意义。溶质分子或离子的直径小于1nm，或当光束透过时不产生反射现象的液体称为晶体液，主要由离子或小分子物质组成，可自由通过毛细血管壁，包括生理盐水、平衡盐溶液、高张盐溶液。乳酸林格氏液可以跨血管壁自由分布，因此其主要作用是作为细胞外间隙的扩容剂，血管内扩容作用有限。为了达到恢复血管内容量的目的，通常要补充失血量的34倍的液体量，而且在体内和血管内停留时间较短，扩容时间有限。大量输注晶体液使血浆蛋白稀释、COP降低，但由于肺间质COP也相应降低、静水压增高以及淋巴回流增加等“水肿自限因素”，可以部分抵消血浆COP降低对肺水肿发生的影响。胶体液是指溶质分子直径大于1nm，或能使透过的光束出现反射现象的液体，胶体液含大分子物质，可保留在血管内，具有一定的胶体渗透压。国内目前使用4%琥珀酰明胶注射液，平均相对分子质量不足30kD。输入体内后，30%较小的分子迅速通过肾脏排出，70%较大分子部分保留在血管内被缓慢排泄。保持胶体溶液的作用依赖于保留在血管内的胶体颗粒数，胶体颗粒是否排出体外又取决于其分子大小。明胶在血管内有效半衰期为4小时，因此扩容作用时间相对较短，容量扩充效应2小时后只有10%存留在血管腔内，4小时后只剩5%，8小时后则只有2%的残留。明胶最大的特点为对凝血功能干扰小，用量无需加以限制，而且作为改良液体其电解质成分和pH都更接近生理状况。我们研究了临床上应用广泛的乳酸林格氏液和琥珀酰明胶。从Ringer的稀释-时间曲线看，毛细血管漏模型时与对照情况下输液，稀释度略有下降，但是没有统计学意义，见图2。在VOFS1参数来看，V与Kr均减少，但是没有统计学意义。稀释度下降，意味着扩容效应减小，V就减小，而与血液稀释相关的Kr（消除系数）也减小。VOFS2的曲线表现为周围室稀释度的上升和下降均较中央室慢。从VOFS2的参数看，V1减少，V2增加，Kt增加，Kr减少，但是都没有统计学意义。V1减少是因为毛细血管漏，液体外渗较多，相对地，血管外间隙被扩张的体积增加，即V2增加。扩容效应小，Kr减小，同时V1也减小，即向体外转移的少，那么分布到血管外间隙的液体增多，即转移参数Kt增加，造成V2的增加。VOFS1和VOFS2拟合得到的液体空间均较通过ICG测得的血浆容量大（P0.05）有关。从VOFS2的参数看，V1的减少、Kt的增加以及V2的增加都是具有统计学意义的。Kt增加说明Gelatin向血管外的转移增加，于是V1减少、V2增加。但是我们在曲线拟合的时候，仍然认为GLPS属于一室模型。原因是，周边室在生理学上的概念是广泛的组织间隙（占体重百分比为16%），是血浆容量（占体重百分比为4%）的4倍，那么Gelatin所能够分布并扩张的V2只有200ml，这对于体积庞大的组织间隙，扩容效应相对较小，在模型分析时，不能辨别出二室与一室的液体分布速率，所以曲线拟合仍然是VOFS1。Gelatin的扩容效应在毛细血管漏时没有显著性变化。结论综上所述，从容量动力学的角度看，改良明胶对于毛细血管漏的早期治疗优于林格氏液。APPENDIXA fluid given by intravenous infusion at a rate ki is distributed in an expandable space with a volume (v), which the fluid space strives to maintain at an ideal (target) volume (V). Fluid leaves the space at a basal rate, representing perspiration and baseline diuresis (kb, fixed at 0.8 ml/min), and at a controlled rate proportional by a constant (kr) to the deviation from the target volume. The following differential equation describes the situation for the single-volume fluid space model: Equation 1A two-volume space model also was developed, in which the primary fluid space communicates with a secondary fluid space. The net rate of fluid exchange between the expandable fluid spaces (with volumes v1 and v2) is proportional to the relative difference in deviation from the target values (V1 and V2) by a constant k sub t. Also in the two-volume model, the system strives to maintain the target volumes by acting on the controlled elimination mechanism in proportion, kr, to the relative deviation from the target volume of the primary fluid space. The following system of differential equations describes the situation: Equation 2The mathematical models are linear differential equations with constant coefficients and their solutions can be given analytically in different forms. The single fluid space model ( Equation 1 ) is easily solved as a monoexponential solution. During (d) infusion, it is ( Equation 4 ) and after (a) infusion ( Equation 5 ) where w(t) is the dilution (v(t)-V)/V. Equation 3Mathematical solutions to these differential equations are presented in the Appendix.The mathematical models are linear differential equations with constant coefficients and their solutions can be given analytically in different forms. The single fluid space model ( Equation 1 ) is easily solved as a monoexponential solution. During (d) infusion, it is ( Equation 4 ) and after (a) infusion ( Equation 5 ) where w(t) is the dilution (v(t)-V)/V. Equation 4 Equation 5The solution of the two-fluid-space model, ( Equation 2) and ( Equation 3 ), can be presented in different ways. The first form of the solution based on the matrix exponential eAt is a direct generalization of the former solution. During infusion (d) we have ( Equation 6 ) and after infusion ( Equation 7 ) where the matrix A is ( Equation 8 ). Equation 6 Equation 7 Equation 8This form is well suited for numerical computation of the solution of ( Equation 2 and Equation 3) with, for example, the mathematical program Matlab, which has the matrix exponential eAt implemented as a standard functionIn a second form of presenting the two-fluid space solution, the biexponential form is clearly seen: ( Equation 9 ) where X and Y are eigenvalues of A, i.e., ( Equation 10 ) and the coefficients Q1, Q1, Q3 . are nonlinear functions in the parameters kr, kt, ki, kb, V1, and V2. The analytical form of these coefficients are different during infusion and after infusion. Both solutions to the two-fluid space model give the same parameter estimations, but the former approach was used in the present study because it is more easy to develop when making simulation experiments with variable infusion rates. Equation 9 Equation 10参考文献1. Guyton AC, Hall JE: The microcirculation and the lymphatic system: Capillary fluid exchange, interstitial fluid, and lymph flow. In: Textbook of Medical Physiology. Tenth Edition. Guyton AC, Hall JE(Eds). Philadelphia, WB Saunders Company, 2000, pp 162-1742. Webb AR: Capillary leak, pathogenesis and treatment. Minerva Anestesiol 2000; 66: 255-2633. Michel CC: Starling: The formulation of his hypothesis of microvascular fluid exchange and its significance after 100 years. Exp Physiol 1997;82: 1-304. Hepple RT: A new measurement of tissue capillarity: The capillary-to-fiber perimeter exchange index. Can J App; Physiol 1997; 22: 11-225. 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