他克莫司治疗肾病综合征优势临沂2012课件

他克莫司在肾脏病中的应用进展,刘丽秋 青岛大学医学院附属医院,原发性MCD治疗流程,Cattran DC, Kidney International (2007) 72, 14291447,原发性微小病变,全剂量激素,存在激素禁忌症,CsA,缓解,持续缓解,逐步减量 至完全停药,抵抗或毒性,依赖,重复活检,多次复发,CTX（12周） 若无效,重复激素 3-8周无效,CsA,缓解,维持约2年 逐步减量 重复活检 (12-18月),抵抗（6月以上）,考虑其它免疫抑制剂 如MPA,INS对激素治疗的反应,难治性肾病综合征,激素依赖型（SDNS）和 频复发型（FRNS）,激素抵抗型（SRNS）,多种免疫抑制剂依赖或抵抗,肾脏病医生的 难题之一,International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC),1. 首次复发 泼尼松龙 60 mg/m2/d (最大 80 mg/d) 直到缓解, 然后 40 mg/m2/48 h 4周 , 6个月内缓慢减量至停药 2. 再次复发 如无激素副作用仍按1进行, 如存在激素副作用考虑CTX (累计剂量 168 mg/kg) 3. CTX后复发 如无激素副作用仍按1进行 如存在激素副作用考虑： a. 再次应用CTX b. 环孢素治疗,激素依赖肾病综合征的传统治疗方案,环磷酰胺治疗SDNS文献回顾,Am J Kidney Dis. 2007;49:592-597,Pediatr Int. 2003 Feb;45(1):65-7,Kidney Int. 1981 Mar;19(3):454-459,Pediatr Nephrol. 2001;16(3):271-282,Nephrol Dial Transplant. 2003;18(10):2054-2058,环孢素治疗SDNS文献回顾,Pediatr Nephrol. 1999;13:33-8,Am J Kidney Dis. 1998 Jun;31(6):932-9,Pol Merkur Lekarski. 2005 18:168-72,Nephrol Dial Transplant. 1993;8(12):1326-32,Turk J Pediatr. 1999;41(2):225-30,最大问题在于停药后易复发,激素抵抗肾病综合征的传统治疗方案,治疗方法非常多样 缓解率均不高 副作用发生率较高,环磷酰胺 瘤可宁 氮芥 硫唑嘌呤 静脉泼尼松龙 环孢素 MMF等,激素 ,Pediatr Nephrol. 2008 Sep;23(9):1483-93,Pediatr Nephrol. 2008 Sep;23(9):1495-502,Ann Saudi Med. 2004;24:27-30 Pediatr Nephrol. 2006;21:1847-53,环磷酰胺治疗SRNS文献回顾,环孢素治疗SRNS文献回顾,Am J Kidney Dis. 1998;31(6):932-939 J Nephrol. 2005;18(6):711-720 Kidney Int. 1999 ;56(6):2220-2226,Nephrol Dial Transplant. 2005;20(4):735-742 Kidney Int. 2001 ;59(4):1484-1490,大剂量、长疗程激素重复应用带来的风险 CTX等细胞毒类药物应用受限于其严重的副作用 CsA长期使用存在肾毒性，撤药后易复发 对于SDNS，加用其他药物仍不能满意地改变激素依赖状态,部分患者转变为CsA依赖 对于SRNS，联合治疗缓解率仍偏低,部分患者出现多种免疫抑制药物治疗抵抗,肾病综合征治疗的困惑,高缓解率，且起效快速 低复发率 减少激素用量或无激素治疗 高治疗耐受性，副作用发生率低 长期的肾保护作用,理想的肾病综合征免疫抑制方案,1950 1960 1970 1980 1990 2000,XRT ALG ATG OKT3,Cyc AZA STEROIDS,-MIZORIBINE -DEOXYSPERGUALIN -FK506 -MMF -RAPAMYCIN -BREQUINAR -LEFLUNOMIDE -ANTI-IL2R -CTLA4lg -ANTI-IFA -FK778;FTY720,CsA,器官移植与免疫抑制剂发展过程,器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关,肾移植免疫抑制剂应用变化,他山之石 可以攻玉,USRDS 2007,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,Other T cell B cell,Target of rapmycin (TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,GC,T cell,GC-R,NF-B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R 舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,IBa,CsA和Tacrolimus 作用于T细胞,CsA Tacrolimus Cyclophilin-CsA-FKBPFK506 抑制T 细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL2）,他克莫司的免疫作用机制,T细胞受体,细胞外,细胞内,T细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2基因,脱磷酸作用,他克莫司免疫作用机制： FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用,Lancet 1997; 349:330,Drugs 2003; 63:1247-1297,FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8、VPF）,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球 基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 (TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子 他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075,CNI作用于足细胞,使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.,CNI,他克莫司,与环孢素A比较,免疫抑制作用更强 肾毒性相对较小 能抑制多种细胞因子（ IL-10 、IL-8、VPF）,他克莫司治疗难治性肾病综合征，Why not？,(影响体液免疫及相关的变化),激素依赖及反复复发的肾病综合征 激素抵抗的肾病综合征 多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征 特发性膜性肾病 难治性狼疮性肾炎 乙肝病毒相关性肾炎,他克莫司的临床应用,有效治疗各种难治性免疫性肾病,他克莫司治疗激素依赖肾病综合征,Clin Nephrol. 2006;65:393-400 Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1848-1854,Pediatr Nephrol. 2006;21:958-961 J Nephrol 2008; 21:713-721,一项前瞻、开放性cohort研究,入选标准: 中国籍成年患者 (18岁以上) 符合肾病综合征诊断 经肾穿证实为微小病变性肾病 处于激素依赖状态：减药过程中或停药后14天内复发 2次以上 血清肌酐（Scr）133 mol/l.,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,Pred 0.5mg/kg/day 直至缓解维持2周，每周减5mg/d至20mg qod 维持4周，然后在6-8周内减至完全停药,两组Pred 用法：,TAC 组：合用FK506，0.05mg/kg/day起, 目标血谷浓度： 4-8 ng/ml，维持24周,CYC 组：合用静脉环磷酰胺750mg/m2，每4周1次，共24周,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,完全缓解率,N=26,TAC组起效明显快于CYC组,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,达到完全缓解所需时间,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,血清白蛋白及尿蛋白水平变化,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,他克莫司治疗激素抵抗肾病综合征,Am J Nephrol 2006; 26: 544-551 Pediatr Nephrol. 2004;19:281-287,Nephrol Dial Transplant 1993; 8:1286-1290 Pediatr Nephrol. 2009;24:1517-23 Am J Kidney Dis. 2009;53:760-769,TAC 组,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,month,2,year,Pred (0.5 mg/Kg.d),Pred 减量期,TAC (血清谷浓度维持在 5 - 10 ng/mL),CTX 组,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,month,2,year,Pred (0.5 mg/Kg.d),Pred 减量期,随访期,随访期,静脉环磷酰胺治疗 (1.0 g/1.73m2 10 times),*,*,终点事件：1. 治疗6个月无效；2. 严重并发症,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted to AJKD,他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变,浙江省多中心临床RCT研究,Fig.两组完全缓解率 (彩色) 和部分缓解率 (透明) . Tac组(N=19)缓解快于环磷酰胺组(N=14)，累计缓解率高于环磷酰胺组 (Kaplan-Meier, log-rank test, P 0.001).,缓解率,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted to KI,他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变,Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 655-662 Nephrol Dial Transplant 1997; 12:2433-2435,Nephrol Dial Transplant. 2008;23:910-913 J Nephrol 2008; 21:713-721,他克莫司治疗多种药物抵抗的肾病综合征,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,0,weeks,Pred (0.5 mg/kg.d),Pred taper off period,Tacrolimus (trough serum level between 5 - 10 ng/mL),Follow up period,Tacrolimus (trough serum level between 3 - 6 ng/mL),Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,19例活检证实的成人肾病综合征患者 激素抵抗 静脉CTX（至少6g）治疗无效,前瞻性观察性研究,他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS,达到部分缓解的平均时间为：5.61.4 周； 达到完全缓解的平均时间为：8.05.1 周,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS,不同病理类型的治疗反应,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS,他克莫司用于治疗抵抗的MCD合并AKI,10例激素治疗抵抗(标准剂量激素治疗8周无效）的成人微小病变性肾病综合征患者(其中加用CTX治疗无效5例，MMF治疗无效3例） 急性肾衰竭的原因为特发性（其中6例重复肾活检) 治疗方案： 他克莫司：起始剂量0.05 mg/kg.d，根据血浓度调整 血肌酐恢复至133mol/L前，谷浓度3-6ng/mL 血肌酐恢复至133mol/L后，谷浓度5-10ng/ml 诱导治疗疗程为24周，维持(谷浓度3-6ng/ml) 24周,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. 2010 ASN meeting,1例患者因肾功能恶化退出，9例患者完成12周的疗程 9例患者急性肾衰竭短期内均恢复至133mol/L， 平均恢复所需时间14.74.5 (7-21) 天 完全缓解7例(70%)，部分缓解1例(10%)，他克莫司治疗抵抗1例(10%) 平均取得缓解需要的时间为 完全缓解:6.12.0（4-10）周 部分缓解:2.90.8（2-4）周,他克莫司用于治疗抵抗的MCD合并AKI,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. 2010 ASN meeting,他克莫司治疗特发性膜性肾病,Kidney Int 2007, 71: 924930 Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3196-3201 J Nephrol 2008; 21:584-591 Am J Med Sci 2010; 339:233-238,*,*,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病,log-lank test P = 0.018,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,完全缓解率,他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病,他克莫司治疗狼疮性肾炎,J Am Soc Nephrol 2008; 19: 2001-2010 Rheumatology 2008;47:16781681 Kidney Int 2005; 68:813-817 Am J Kidney Dis 2011, 57:335-244,他克莫司治疗重症狼疮性肾炎,前瞻性cohort研究 40例V,IV,V+IV,V+型狼疮性肾炎患者 用药方案：,他克莫司组(n=20)：他克莫司+激素治疗12个月 环磷酰胺组(n=20)：环磷酰胺+激素治疗,SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, Revised,6个月后改为AzA维持治疗,他克莫司起效明显快于CTX,完全缓解率他克莫司vsCTX : 70%vs.40%,他克莫司治疗重症狼疮性肾炎,SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, Revised,他克莫司治疗乙肝相关性肾炎,9例 乙肝相关性膜性肾病患者 拉米夫定抗病毒治疗至少3个月， 仍表现为大量蛋白尿 治疗方案： 他克莫司：起始剂量0.05 mg/kg.d，根据血浓度调整，诱导治疗（谷浓度5-10ng/ml）24周，维持治疗(谷浓度3-6ng/ml) 24周 泼尼松片0.4 mg/kg.d,Xiayu Li, Jianghua Chen et al ： 2011 ASN,完全缓解5例（64%），部分缓解3例（33.3%），复发1例 平均取得缓解需要的时间为4.23.8周 随访过程中，1例患者肝酶升高及HBV-DNA高于检测值,他克莫司治疗乙肝相关性肾炎,Xiayu Li, Jianghua Chen et al ： 2011 ASN,他克莫司治疗免疫性肾病的临床优势,缓解率高、起效快速 快速升高血清白蛋白的优势 合适的药物剂量与疗程，肾毒性较小 副作用发生率较低 较小的剂量 生活质量较高(不影响容貌),他克莫司的临床优势,重症狼疮性肾炎,多种药物抵抗NS,SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, Revised XY Li, H Li, JH Chen, et al.Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,缓解率高,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925 SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, Revised,激素依赖微小病变,重症狼疮性肾炎,起效快速,他克莫司的临床优势,激素依赖微小病变,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,快速升高血清白蛋白水平,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,激素依赖微小病变,肾毒性小,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,副作用发生率较低,他克莫司的临床优势,前24周：平均剂量0.060.01 mg/kg.d，平均谷浓度5.731.21 ng/ml 后24周：平均剂量0.040.01 mg/kg.d，平均谷浓度3.390.52 ng/ml,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,多种药物抵抗NS,较小的剂量,他克莫司的临床优势,脂代谢异常： 向心性肥胖、满月脸、水牛背等 蛋白质代谢异常： 促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 皮肤变簿、毛细血管脆性增加、紫纹、肌肉萎缩、 骨质疏松、儿童生长发育受抑制 糖代谢异常： 血糖升高，类因醇性糖尿病,激素副作用,电解质紊乱： 潴钠、潴钾，水肿、高血压等 对感染抵抗力减弱 造血系统： 多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多 性功能障碍： 月经减少，不规则或停经、多毛、痤疮 神经、精神障碍,激素副作用,糖皮质激素性骨质疏松症 (GIOP),1.发生率：0.2-0.5%(口服3月后) 2.部分决定因素: 剂量 最初1-6月治疗期 最初6月骨丢失速率,最常见药物诱发的GIOP,Rumanic S et al: 2005,Spine 30:434-39 Routh RH et al:2005,Osteoporos Int 16:1857-63,1.GCH骨损害出现时间快 . 常在用药后三月出现 2.不同原发基础疾病影响呈现 不同严重程度,泼尼松24万应用者分析(GPRD研究) 1.大剂量组（7.5mg/天） 2.中剂量组（2.57.5mg/天） 3.小剂量组（2.5mg/天）， 4.对照组为通过皮肤、ENT途径使用患者,临床特点 骨折风险性明显增加,英国全科医师研究数据,Von Staa TP et al: JBMR,2000, 15:993-1000,用药三个月后 骨损害明显，骨折风险增加 髋部1.61 （95CI 1.471.76） 椎体2.6 （95CI 2.312.92）,与