精品抗结核病药与抗麻风药课件

第九节 抗结核病药与抗麻风药,一 抗结核病药 结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可发生在某一器官，亦可累及多个脏器。结核病中肺结核最为常见，其次是淋巴腺结核、肾结核、骨结核和结核性脑膜炎等。常用的抗结核病药（antinitubercu1osis drugs）可分为第一线和第二线药两类。第一线抗结核病药包括异烟肼、利福平，利福定、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素，它们的疗效好且毒性较小，能有效地治疗大部分结核病；第二线抗结核病药包括对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素和环丝氨酸等，此类药物或因疗效,较差，或因毒性较大，仅用于对一线抗结核药产生耐药性或不能耐受的患者，或与其它抗结核药配伍应用。 结核病的治疗原则是：联合用药和督导服药。联合用药可防止和减少细菌耐药性的产生；督导服药，即在医护人员监督下服药，以确保病人完成全疗程，达到彻底治愈。目前广泛采用以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要药物的6个月短程疗法以及利福平、异烟肼为主的9个月短程疗法；通常在上述疗法的开始2个月加用乙胺丁醇。,异烟肼 isoniazid （雷米封，rimifon, INH） 【作用与作用机制】 异烟肼对结核杆菌有强大抗菌作用，体外实验兼有抑菌和杀菌活性。最低抑菌浓度为0.0250.05g/ml，本品对生长旺盛的结核杆菌有强大的杀菌作用。它易于渗入细胞内，故对胞内的结核菌有很强的抗菌作用。本品对实验性结核病疗效极佳，明显优于链霉素。,【临床药动学】 口服或注射均易吸收，口服常用量后12小时血浆浓度可达峰值。INH穿透力强，广泛分布于肝、皮肤、肺、脑和肾中，易于扩散至全身的组织细胞和体液中,可渗人纤维化或干酪样病灶及淋巴结，亦能进入吞噬细胞内。在关节腔、胸腔和腹腔液内的浓度相当高。脑脊液中的浓度约为血浆浓度的20，脑膜炎时，脑脊液中的浓度可与血浆中的浓度相似。主要在肝内代谢成无活性的乙酰异烟肼和异烟酸，代谢产物及少量未代谢药物经肾排出。INH的乙酰化率明显受遗传基因,影响，根据乙酰化速率可分为快代谢型和慢代谢型两种。前者t1/2为70分钟, 后者t1/2为2小时。中国人慢代谢型者约占256，快代谢型者约占493。 【适应证】 主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。本品单用可适用于结核病的预防，与其他抗结核病药联合，以增强疗效和减少耐药菌的出现。此外可用于治疗痢疾、百日咳、麦粒肿等。,【不良反应及注意事项】 不良反应发生率与用药剂量有关，一般治疗量时发生较少，有报道2000名用药患者中的发生率为5.4%。 1 周围神经炎 如果不同时应用维生素B6,每日剂量在6 mg/kg时，周围神经炎发生率约为20%。应用维生素B6有防治作用。这可能由于INH的结构与维生素B6类似，竞争相同酶系统妨碍维生素B6吸收，或二者结合促进排泄，导致维生素B6缺乏所致。预防性应用维生素B6可防止周围神经炎及其它神经系统功能异常的发生。,2 中枢神经系统兴奋和中毒性精神病 可能与该药引起的维生素B6缺乏，谷氨酸脱羧酶活性降低，导致氨基丁酸（GABA）生成受阻有关,表现为失眠和精神兴奋兴等症状,严重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。癫痫和精神病患者均应慎用。 3. 肝损害 较大剂量或长期应用可致肝细胞损伤、黄疸，严重者出现多发性肝小叶坏死、甚至引起死亡。服用本品的病人中约有12 %出现转氨酶升高。用药期间应每月检查肝功能，肝病者慎用。肝损伤机制尚不清，可能由于INH的代谢产物乙酰肼与肝脏蛋白,质结合引起肝坏死有关，故快乙酰化者可能更易受损。 4 变态反应 可见各种皮疹、发烧、粒细胞减少、嗜酸性白细胞增多、血小板减少和溶血性贫血。溶血性贫血多发生于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的个体。用药期间可能出现与抗核抗体（antinuclear antibody）有关的脉管炎，停药后可消失。 5 关节炎综合征 少数病人出现背痛，膝、肘和腕关节痛等症状。还可见排尿困难等。,【剂量与用法】 治疗结核病：口服，成人每次0103g，每日020.6g。对急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎，每次0.203g，1日3次。静注或静滴：对较重度浸润结核，肺外活动结核等，每次0306g，溶于5葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液2040ml，缓慢推注，或加入250500ml输液中静滴。胸腔内注射治疗局灶性结核等局部应用：每次50200mg。 治疗细菌性痢疾：每次200mg，1日3次，连服37日。,3 治疗百日咳：1日按1015mgkg，分为3次服用。 4 治疗麦粒肿：1日按410mgkg，分为3次服用。 【相互作用】 可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用。 抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收，不宜同服。,利福平 rifampin （rifampicin） 【作用与作用机制】 利福平抗菌谱广泛，有强大的抗结核杆菌作用，体外抑菌浓度为0.00502g/ml，它能加强链霉素和INH的抗菌活性，兼有抑菌和杀菌作用，对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用，对实验性结核病疗效与INH相似，而比链霉素强；对麻风杆菌也有明显作用；对多种G(+)和G(-)球菌如金黄色葡萄球菌、脑膜炎球菌等均有强大的抗菌作用；对一些阴,性杆菌如大肠杆菌、流感杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞杆菌等也有抑制作用；高浓度时，对衣原体和某些病毒也有作用。本品抗菌作用的机制为特异性抑制细菌体内依赖DNA的RNA多聚酶，抑制此酶反应的起始过程，从而阻碍mRNA的合成。对人体细胞内的RNA多聚酶无影响。高浓度的利福平也能抑制病毒的依赖DNA的RNA多聚酶和逆转录酶。 细菌对利福平迅速产生耐药性，其原因可能是由于细菌的RNA多聚酶性质发生改变所致。对利福平耐药的细菌的毒力也减弱。,【临床药动学】 口服600mg后24小时血浆浓度达峰值，但有明显的个体差异。血浆蛋白结合率约89。广泛分布到全身许多器官和体液，脑脊液中可达有效浓度，也可渗人吞噬细胞杀灭胞内结核杆菌。此药从胃肠道吸收以后，很快经胆汁排入小肠，随后进行肠肝循环。主要在肝中代谢，其去乙酰化型代谢物的抗菌活性相当于原形药物的1/10。t1/2为155小时，肝功能不全时可延长t1/2。利福平对肝微粒体药酶有诱导作用，每日连续用药，其本身血药浓度可逐渐下降，t1/2亦缩短。服药,期间，尿、粪、唾液、痰、泪液和汗液等呈桔红色（为药物及其代谢物的颜色），宜事先告知病人，防止引起恐慌。 【适应证】 本品常与其他耐结核药联用治疗各型结核病，为防止产生耐药性；亦用于治疗麻风病和抗药金葡菌引起的严重感染；本品在胆汁中浓度高，可用于严重的胆道感染。 【不良反应与注意事项】 1. 可致恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、胃痛、腹胀等胃肠道反应，还可致白细胞减少、,血小板减少。嗜酸细胞增多、脱发、头痛、疲倦、蛋白尿、血尿、肌病、心律失常、低血钙等反应。 2. 可引起多种过敏反应，如药物热、皮疹、急性肾功衰竭、胰腺炎、剥脱性皮炎和休克等，在某些情况下尚可发生溶血性贫血。 3. 个别病人可出现肝功能受损、肝损害，可见黄疸、肝大，停药后可恢复。有报道在50万用药患者中有16人因此而死亡，故应谨慎。肝损伤在正常肝功能者罕见，在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功能,不全者慎用。肝功能严重不全、胆道阻塞者及妊娠3个月以内的孕妇禁用。婴儿、一般肝病患者和妊娠3个月以上孕妇慎用,用药期间应检查肝功能。 4. 服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可显桔红色。 5. 食物可阻碍本品吸收，空腹服药恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状常见，但一般不严重。个别病人可见疲乏、嗜睡、头晕、头痛和运动失调等。 6. 动物实验证实有致畸作用。,【剂量与用法】 1肺结核及其他结核病 成人：口服, 1日1次 0.450.6g,于早饭前服用，疗程半年左右；112岁儿童1次量为10mgkg，1日2次,新生儿1次5mg/kg,1日2次。 2其他感染 1日量0.61g,分23次给予，饭前1小时服用。 3沙眼及结膜炎 0.1滴眼剂，1日46次，治疗沙眼的疗程为6周。 4治疗菌痢 本品0.6g加TMP O.2g，1日2次，连用1日。,【相互作用】 1 利福平是肝微粒体酶的强诱导剂，它能使许多药物（洋地黄毒甙、奎尼丁、普奈洛尔、美托洛尔、维拉帕米、氯贝特、茶碱、氟烷、美沙酮、巴比妥类、肾上腺皮质激素、口服抗凝剂、磺酰脲类口服降血糖药、口服避孕药、氟康唑、酮康唑和环孢素）的半衰期缩短，降低这些药物的药效。 2 延缓对氨水杨酸吸收，若二药同时服用，应间隔812小时。 与异烟肼联合使用，对结核杆菌有协同的抗菌作用。但肝毒性也增强，应予以注意。,与对氨基水杨酸钠合用也可加重肝毒性。 4 与乙胺丁醇合用有加重视力损害的可能。 利福定 rifamdin 利福定是我国首先应用于临床的新型半合成利福霉素类抗生素，本品口服迅速吸收，24小时血药浓度即达峰值。体内分布以肝脏和胆汁中浓度最高。本品的抗菌作用及不良反应均与利福平相似。抗菌谱与利福平相似，对结核杆菌有强大的抑制作用，对麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙眼病毒等也有较强的抑制作用。本品它对结核杆菌和麻,风杆菌的作用比利福平强。临床用量为利福平的13时，可获得近似或较高的疗效。本品与利福平有交叉耐药性，故不适用于利福平治疗无效的病例。与INH、对氨水杨酸、乙胺丁醇和氨硫脲等合用，可发挥协同作用，并延缓耐药性的产生。 用于治疗结核病和各型麻风病，也可用于其它敏感菌所致的感染，以及砂眼、急性结膜炎和病毒性角膜炎等。,乙胺丁醇 ethambutol 【作用与作用机制】 乙胺丁醇是人工合成的抗结核药，对结核杆菌有抗菌作用,对耐INH和链霉素的结核杆菌也有效。其抗菌机制可能与二价金属离子（如Mg2+）结合干扰细菌RNA的合成有关。单用时可产生耐药性，但较缓慢。与其它抗结核药物之间无交叉耐药。 【临床药动学】 口服吸收迅速，24小时血浆浓度即达高峰，广泛分布于全身。一般情况下在脑脊液,中药物浓度较低，但脑膜炎时可达有效浓度。部分在肝中代谢。50以原形经肾排泄，其余以代谢产物形式经肾脏排出，t1/2为34小时。 【适应证】 主要用于治疗各型结核病，特别是经链霉素和INH治疗无效的病人。由于治疗量毒性小，耐药性产生慢，目前已有取代对氨水杨酸的趋势。,【不良反应与注意事项】 1 视神经炎 最严重的毒性反应是视神经炎，引起弱视、视野缩小和红绿色盲等。其发生率与剂量有关，剂量越大，发生率越高，目前所用治疗量已很少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定期检查视力。 2 一般胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。 偶见过敏反应、神经系统反应及高尿酸血症。可表现为下肢麻木、关节炎、粒细胞减少，高尿酸血症、精神症状（幻觉、不安、失眠）、肝功损害等。有痛风史者、老年人、,孕妇、肾功不全者慎用，婴幼儿禁用。 4 糖尿病患者必须在控制糖尿病的基础上方可使用本品。已发生糖尿病性眼底病变者慎用，以防眼底病变加重。乙醇中毒者禁用本品。 【剂量与用法】 口服1次0.25g, 每日O. 50.75g。也可开始时每日服 25mg/kg,分23次给予，服药至第8周后减量至1日15mgkg，分为2次。在长期联合用药方案中，本品可1周服用2次，1次50 mg/kg。,链霉素 streptomycin 【作用与作用机制】 链霉素对结核杆菌有强大的抗菌作用，其最低抑菌浓度（MIC）一般为05 mg/L。链霉素对许多G(-)杆菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、布鲁菌属、巴斯德杆菌属也具抗菌作用，但由于耐药菌株广泛存在，链霉素已不适宜治疗这些细菌引起的感染。链霉素对多数G(+)球菌的抗菌活性差。在常用剂量对肠球菌属无抗菌作用，但与青霉素合用可发挥协同作用而具杀菌活性。各种链球菌、铜绿假单胞杆菌和厌氧菌,对本品均耐药，非典型分枝杆菌对本品亦大多耐药。 【临床药动学】 口服不吸收。肌注后，血药峰浓度于3045分钟内达到。肌注051g后，血药峰浓度可达2040mgL，一次肌注0.5g，有效浓度可维持12小时。注射后24小时内，有3090的药物以原形从肾排出。t1/2随年龄增长而延长，年轻人t1/2为23小时，40岁以上者可延长到9小时或更长。肾功衰竭患者t1/2可延长至50110小时。链霉素很容易渗入腹腔和胸腔，有炎症时渗透性增强，其浓度几,与血药浓度相等。常用剂量时药物可渗入结核性脓腔中，甚至在干酪化脓腔中也可达到有效浓度。链霉素可透过胎盘进入羊水和胎儿循环中，但不易透过血-脑脊液屏障。 【适应证】 主要用于结核病初始阶段，与异烟肼、利福平、对氨水杨酸等联合应用。 本品可单独用于兔热病，疗效良好，疗程6天。 与四环素联合为治疗鼠疫的首选药物。亦可用于布鲁菌病。,由于临床上耐药菌株的普遍存在，目前链霉素已很少用于治疗其它G(-)杆菌感染及尿路感染。 【不良反应与注意事项】 见第七节氨基糖苷类抗生素。 【用法与剂量】 肌注，成人每日0751g，分12次用，严重感染者可加至每日2g ，但疗程不宜超过一周。40岁以上需较长时间应用链霉素时（如结核病），以每日075g为宜。儿童每日1530mgkg，分2次；长期应用于结核,病治疗时宜每周给药23次，每次20 mgkg。新生儿及早产儿每日1020mgkg。 吡嗪酰胺 pyrazinamide 【作用与作用机制】 本品在体外微酸条件下有杀菌作用，在体内有较强的抑菌作用。对实验性结核病的疗效较INH、链霉素和利福平弱，但较对氨水杨酸钠（PAS）强。单用时可迅速产生耐药性，与INH和链霉素无交叉耐药性。,儿每日1020mgkg。 吡嗪酰胺 pyrazinamide 【作用与作用机制】 本品在体外微酸条件下有杀菌作用，在体内有较强的抑菌作用。对实验性结核病的疗效较INH、链霉素和利福平弱，但较对氨水杨酸钠（PAS）强。单用时可迅速产生耐药性，与INH和链霉素无交叉耐药性。,【不良反应与注意事项】 长期应用可致肝细胞损伤，若每日用药3g,肝损害的发生率为15%,黄疸发生率为23 %，极少数患者因肝坏死而死亡。应当在用药前及用药期间每月检查肝功能，肝病者应慎用。抑制尿酸排泄，有诱发痛风可能，用药期间应定期检测血中尿酸。偶有皮疹、药热、光过敏等变态反应发生。有报道，用药过程中可发生严重咯血。,对氨基水杨酸钠 sodium para-aminosalicylate (PAS-Na) 【作用与作用机制】 本品通过抑制结核杆菌合成对氨基苯甲酸过程,产生抑菌作用，抗菌作用较链霉素和INH弱，单用时对结核病无效，与链霉素或INH联用均能产生协同作用并延缓耐药性发生。本品还有抑制甲状腺摄取碘的作用。及有较强的降血脂作用。 【临床药动学】 口服吸收良好，Vd 为0.23 L/kg。主要排泄,途径为肾脏，约80 %的药物以原形或代谢产物形式经肾脏排出。t1/2约1小时。 【适应证】 PAS属二线抗结核药，与INH和链霉素等合用增强疗效，延缓耐药性产生；也可用于甲状腺功能亢进症。对于甲亢合并结核患者较适用，在用碘剂无效而影响手术时，可短期服本品为手术创造条件。 【不良反应】 对氨水杨酸毒性小，但不良反应的发生率高达1030。,1 胃肠道刺激症状较常见，饭后服用或与食物或抗酸药同服可减少胃肠道反应。 2 本品乙酰化物代谢产物溶解度低，经肾排出时，在尿中浓度较高，少数病人可析出结晶损害肾脏。加服碳酸氢钠碱化尿液以防结晶尿。偶见肝脏毒性，引起转氨酶升高。肝肾功障碍时应慎用。 3 偶见过敏反应和干扰甲状腺摄取碘，使腺体肿大，停药后可恢复。,【剂量与用法】 1 口服：每次2g,1日812g,饭后服，小儿每日200300mgkg，分4次服。 2 静脉滴注：每日412g （先从小剂量开始),以等渗氯化钠注射液或葡萄糖液溶解后，配成34浓度滴注，小儿每日200300mg/kg。 3 胸腔内注射：每次1020溶液1020毫升（用等渗氯化钠注射液溶解。 甲亢手术前：1日8g,分4次服，同时服用维生素B和C。服药时间不可过长，以防毒性反应出现。,【相互作用】 1 与利福平合用，可明显抑制后者的吸收，两者不宜同时口服。 2 注射用溶液宜新鲜配制，并于24小时内应用，药物变色后不宜使用。 3 本品干扰利血平的吸收，二药合用时，至少需相隔6小时。 4 与异烟肼合用时，可因酶抑作用使后者代谢减少，血药浓度升高，在慢乙酰化型者中可因而增加毒性，应予注意。,卷曲霉素 capreomycin 卷曲霉素属多肽类抗生素，通过抑制细菌的蛋白质合成，产生对结核杆菌有抑制作用。抗结核作用较INH弱。单用可产生耐药性，与卡那霉素和新霉素有交叉耐药现象。临床用于复治的耐药病例。使用链霉素无效的患者，改用卷曲霉素往往有效。 不良反应与链霉素相似。可有显著的肾毒性，表现为尿素氮升高、肌酐清除率降低、蛋白尿、管型尿、肾功障碍等。可引起听力与前庭功能障碍，一般在用药至24月可出现前庭功能障碍，听觉损害则较少见。有一定的,神经肌肉阻滞作用，也可产生过敏反应。儿童及孕妇应禁用，哺乳期应慎用。细菌对本品与氨基糖苷类和其他同类抗生素（如紫霉素）间可有不完全的交叉耐药性 环丝氨酸 cycloserine 环丝氨酸能抑制结核杆菌生长，但作用较弱，对结核病的疗效也较低，单用可产生耐药性，但比其它抗结核药发生缓慢，与其它抗结核药之间无交叉耐药性。其抗菌作用机制是抑制细菌细胞壁粘肽的合成，从而使细胞壁缺损。本品口服吸收迅速，34小时后血浆药物浓度达峰值。,广泛分布于全身组织和体液中，脑脊液中的药物浓度与血液中近似。大部分以原形从尿中排出，约35被代谢。本品与其它抗结核药伍用，主要用于对一线抗结核药产生耐药性或对其他抗结核药不能耐受者。 常见的不良反应为中枢神经系统症状，表现为头痛、嗜睡、眩晕、震颤、反射亢进、抑郁等。偶见惊厥和中毒性精神病，有癫痫或精神病史及肾功不良者不宜使用。,二、抗麻风病药 氨苯砜 diaminodiphenylsulfone （dapsone, DDS） 氨苯砜和苯丙砜（solasulfone,phenprofone）均属砜类（sulfone）化合物，是目前重要的抗麻风病药物。苯丙砜是氨苯砜的前体药。 【作用与作用机制】 氨苯砜（DDS）的抗菌谱及抗菌作用机制均与磺胺类相似，其对麻风杆菌有较强的抑菌作用。,【临床药动学】 氨苯砜从胃肠道吸收缓慢而完全，48小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约为5060，分布于全身组织和体液中，易存留于皮肤和肌肉，特别是肝和肾中，病变部位皮肤中的药物浓度远比正常皮肤为高。DDS在肝内乙酰化，代谢物主要经肾排出，部分药物可经胆汁排泄，经小肠再吸收，延长在体内的存留时间，t1/2可达2030小时。服用期间应周期性地中断药物，以免出现蓄积中毒。,【适应证】 主要用于麻风病的治疗。麻风病人用药36个月后自觉症状改善。鼻、口和咽喉等处的病变好转较快，皮肤病变恢复较慢。约需时13年，细菌逐渐消失。瘤型麻风患者细菌消失所需时较长，甚至服药5年后，半数瘤型麻风病人涂片检查仍可为阳性，因此应坚持长期用药，不得随意减少剂量或过早终止治疗。瘤型和结核型麻风病患者，在达到治疗标准后，继续巩固治疗时间不得少于5年。为了减少和防止毒性反应，用药时应从小量开始，逐渐增至最适剂量。,近年来有报道，本品治疗系统性红斑狼疮、痤疮、银屑病、带状疱疹等有一定疗效。 【不良反应】 1 常见不良反应是溶血性贫血和发绀，G-6-PD缺乏者尤易发生，大剂量应用时，发生率几乎可达100%。 2 高铁血红蛋白血症也常见。在红细胞内还可见到海恩茨氏体（Heinz Body）。 3 胃肠道反应及头痛和周围神经病变（认为后者系由于轴突退行性变所致）；也有诱发药热、皮疹、血尿和精神病的报道；偶见致命的传染性单核细胞增多症样综合征。,4 可引起瘤型麻风病加剧。称为“砜综合征”（sulfone syndrom),表现为发烧、不适、剥脱性皮炎、黄疸伴肝坏死、淋巴结病变、高铁血红蛋白血症和贫血等。出现轻度“砜综合征”一般不需停药，症状严重者酌情减量或停药，可用沙利度胺（thalidomide，反应停）或糖皮质激素类制剂进行治疗。沙利度胺有严重的致畸胎作用，孕妇禁用。 5 治疗中须定期检查血象和肝肾功。严重贫血、肝肾疾患、对砜类过敏者及有精神病史者禁用。,【剂量与用法】 治疗麻风病 口服，1次50100mg，日100200mg。可于开始时每日口服12.525 mg，以后逐渐加量到每日100mg。由于本药有蓄积作用，故每服药6日后停药日，每服10周停药2周。必要时可与利福平每日600mg，联合应用。儿童剂量为每日.mgkg。 其他 治疗红斑狼疮：1日100 mg，连用36月。痤疮：1日50mg；银屑病或变应性血管炎：日100150mg;带状疱疹：1日3次，1次25mg，连服314日；糜烂性扁平苔癣：日50mg，连用3个月。上述应用，均应遵循服药6日停药1日的原则。,氯法齐明 c1ofazimine （氯苯吩嗪 lamprene B663） 【作用与作用机制