研究生入学考试第14章 非营养物质代谢尹燕华课件

第十四章 非营养物质代谢 METABOLISM OF NONNUTRITIVE MATERIAL,第一节 肝的生物转化作用 Biotransformation in the Liver,一、体内非营养性物质有内源性和外源性两类,（一）非营养性物质定义： 既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中 一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢 后及时排出体外。 （二）非营养性物质分类： 内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及 对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。 外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中 细菌作用的产物等。,二、肝是非营养物质进行生物转化的主要器官,（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I 区：肝小叶门周区 III区：肝小叶中央周区 II区：介于I区与III区之间,以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向,（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一,肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。,肝细胞含有3个不同功能膜域（membrane domain），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。,三、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制,生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的意义 对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,生物转化的主要场所 肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。, 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,（一）肝的生物转化反应可分为两相,概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,1.第I相反应包括氧化、还原和水解反应,存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,1）细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,基本特点：,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生 物转化过程,迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。 按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。 对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的 结合产物,2）黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶,黄素-加单氧酶（flavin containing monooxygenase，FMO）是依赖NADPH和FAD的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。 人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是FMO3、FMO4和FMO5。其中，FMO3的活性占肝微粒体FMO总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。,黄素-加单氧酶催化机制,目 录,甲巯咪唑,三氟吡啦嗪,甲基咪唑,N-羟基三氟吡啦嗪,3）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类,存在部位：线粒体内,催化的反应：,单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),胺类物质,相应的醛,目 录,3,4,5-三甲氧基苯乙酸,麦斯卡林,3,4,5-三甲氧基苯乙醛,4） 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应：,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+,ADH是乙醇代谢的调节酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。,长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。,5）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应的主要还原酶,还原产物：相应胺类,偶氮还原酶(azoreductase) :,甲基红,邻氨基苯甲酸,N-二甲基氨基苯胺,6）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶,存在部位：肝细胞内质网和胞液中,催化的反应 酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。 酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。,苯丁酸氮芥异丁酯,苯丁酸氮芥,异烟肼,异烟酸,肼,苯并芘,苯并芘-7,8-二醇,DHEP-BP,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。,2. 第相反应是结合反应,1）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)是葡萄糖醛酸基的直接供体。,催化酶： 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),举例：,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2）硫酸结合也是常见的结合反应,硫酸供体: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ),举例:,+PAP,雌酮硫酸酯,X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP,3）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应,黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽,谷胱甘肽结合产物环氧化物,催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase, GST）。,4）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合,5）甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),尼克酰胺,N-甲基尼克酰胺,儿茶酚,O-甲基儿茶酚,6） 酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径,异烟肼,乙酰辅酶A,乙酰异烟肼,辅酶A,磺胺,N-乙酰磺胺,四、生物转化反应具有连续性、多样性 及双重性的特点,（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是连续进行的 （二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（多样性） （三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性,五、生物转化作用受许多因素的调节和影响,(一)许多生物转化的酶类是诱导酶,许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。,巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种CYP和UGT的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。,多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。,个基本类型的诱导作用：,巴比妥酸型诱导作用 ：,多环芳香烃型诱导作用：,（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性,遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。,变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。,（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响,1人肝生物转化酶有一个发育的过程 2许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力 3老年人肝的生物转化能力仍属正常 4某些生物转化反应有性别差异 5食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响,第二节 胆汁酸的代谢,Metabolism of and Bile Acids,胆汁的成分： 胆汁酸盐（bile salts）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类,一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,两种胆汁的百分组成和部分性质,二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收和排泄胆固醇,胆汁酸(bile acids)的概念 胆汁酸是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆汁酸盐 (bile salts)。,促进脂类的消化与吸收（最重要功能）,疏水侧,甘氨胆酸的立体构型,亲水侧,排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101。,胆汁酸还有许多其他生理作用,三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸,（一）初级胆汁酸在肝内生成,胆固醇是合成胆汁酸的原料。 胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短核胆汁酸的结合反应。,胆固醇7-羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶,1.初级胆汁酸有两条合成途径,（二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物,熊脱氧酸,脱氧胆酸,石胆酸,胆酸,脱7-羟基,鹅脱氧胆酸,脱7-羟基,鹅脱氧胆酸,脱7-羟基转变为7-羟基,（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变成结合型胆汁酸,初级胆汁酸： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆汁酸的再利用,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备,胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid),胆汁酸池（bile acid pool）,机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。,（二）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程,肝细胞的胆小管域存在众多的转运蛋白，可对抗100倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转运到胆小管。这些转运蛋白多属于ATP结合盒(ATP-binding cassette, ABC)转运蛋白超家族。,1.胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐,2.多耐药相关蛋白2转运多价有机阴离子,胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP，ABCB11）是依赖ATP的胆盐转运蛋白。,肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合物的转运蛋白。,（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收,胆汁分泌入胆小管后，经胆总管排入十二指肠。胆盐在小肠内发挥其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，生成次级胆汁酸。98%的胆汁酸在回肠被主动重吸收，经门静脉入肝。回肠黏膜柱状上皮细胞的顶端Na+依赖的胆盐转运蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter, ASBT）介导此吸收过程。,少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。,（四）肝细胞对胆汁酸的摄取也是主动转运过程,有机阴离子转运多肽（OATP）,Na+-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）,可将80%以上的牛磺胆酸和40%的胆酸转运入肝细胞， NTCP的底物不限于胆盐，还包括类固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。,其中以OATP-C和OATP-A为主，其次是OATP8，OATP-C还有从肝血窦摄取未结合胆红素的功能。,胆汁酸肠肝循环的过程,胆汁酸肠肝循环的生理意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇,（一）胆固醇主要随胆汁排泄,（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成,胆结石（gallstone）,胆固醇结石（cholesterol stone） 黑色素结石（black pigment stone） 棕色素结石（brown pigment stone）,第三节 血红素的生物合成 Biosynthesis of Heme,血红素(heme)为体内一类含血红素蛋白（hemoprotein）的辅基，此类蛋白几乎都与细胞氧的运输和利用有着密切关系，如血红蛋白（hemoglobin，Hb）、肌红蛋白（myoglobin）、细胞色素（cytochrome）、过氧化氢酶（catalase）及过氧化物酶(peroxidase)等。,一、血红素的化学结构,血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与Fe2+螯合而成。 卟啉环为四吡咯环结构, 其还原型为卟啉原类化合物（porphyrinogens），氧化型为卟啉（porphyrin）类化合物。 卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。 卟啉类化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和粪卟啉原。 若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（porphyria）。,二、血红素的生物合成及调节,* 合成的组织和亚细胞定位,参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成,* 合成原料,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,（一）血红素合成过程分为4个阶段,* 合成过程,血红素合成首先在线粒体生成-氨基-酮戊酸 (- aminolevulinic acid ,ALA) ：由ALA合酶(ALA synthase)催化，是血红素合成的关键酶,+,ALA在细胞质内生成胆色素原：ALA生成后从线粒体进入胞质,胆色素原在胞质生成尿卟啉原及粪卟啉原,4x 胆色素原,线状四吡咯,尿卟啉原,粪卟啉原,粪卟啉原在线粒体生成血红素：胞液中的粪卟啉原再进入线粒体,粪卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血红素, 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成； 合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质； 合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。,* 血红素合成的特点,1ALA合酶是血红素合成途径的调节酶，是血红素合成的限速酶 受血红素反馈抑制 高铁血红素强烈抑制 某些固醇类激素可诱导其生成,(二) 血红素的合成受多种因素的调节,3EPO是红细胞生成的主要调节剂 与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。,2ALA脱水酶与亚铁螯合酶对重金属的抑制敏感 可被血红素 、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂(如谷胱甘肽)。,第四节 胆色素的代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,一、胆色素铁卟啉化合物的分解代谢产物,体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,（一）胆红素主要来自红细胞的破坏,胆红素(bilirubin)来源,二、胆红素的生成及空间结构,（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成,部位 肝、脾、骨髓单核-噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,氨基酸,胆红素,胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,胆红素的生成过程,（三）血红素的空间结构赋予其疏水亲脂的特性,胆红素分子中虽然含有羧基、羟基和亚氨基等极性基团，但由于胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠，使极性基团包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分子表面，因此胆红素具有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。 成人体内尚有5%-胆红素（-甲烯桥断裂所生成），不能形成分子内氢键而呈水溶性。,胆红素空间结构示意图,（四）血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用,人体内存在3种血红素加氧酶同工酶,3种血红素加氧酶同工酶：,HO-1 HO-2 HO-3,1.一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用,胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。,CO可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中的血红素结合，激活cGMP的生成。,2. 胆红素具有抗氧化作用,三、血液中的血红素主要与血清蛋白结合而运输,意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。,运输形式 胆红素-清蛋白复合体,四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆红素并分泌入胆小管,（一）胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。 其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。 其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力。,胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆Y蛋白和Z蛋白相结合，其中以Y蛋白为主。 Y蛋白，即配体蛋白(ligandin)配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。,（二）Y蛋白或Z蛋白是胆红素在肝细胞质的主要载体,部位：滑面内网质 反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA） 酶：葡萄糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素,（三）胆红素在肝细胞内质网中结合转化为结合胆红素,葡糖醛酸胆红素的生成,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,目 录,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素,2UDP-葡糖醛酸,2UDP,二葡糖醛酸胆红素,两种胆红素理化性质的比较,肝细胞UGT缺乏可造成血中未结合胆红素升高，导致黄疸（jaundice）。,克-奈(Crigler-Najjar)综合征（又称先天性高胆红素血症）病人可因肝细胞UGT活性的严重缺失，出现严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量可高达340mol/L。,吉尔伯（Gilbert）综合征（又称家族性非溶血性黄疸）病人UGT活性是正常人的30%，其血清未结合胆红素浓度约为84mol/L。,多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞向胆小管分泌结