心房颤动的治疗陈柯萍2010课件

心房颤动 目前的认识和治疗,中国医学科学院 阜外心血管病医院 陈柯萍,一、背景患病率,最常见的持续性心律失常 患病率： 正常人群的0.15%1.0% 影响患病率的因素 随年龄增长而增高 40岁的0.3% 6080岁的5%9% 因器质性心脏病存在而 增多,未来50年房颤的估计人数,房颤是一种新的流行病 在发达国家占总人口的11.5（J Intern Med，2001） 在美国，至2050年，房颤的估计人数 Atrial 研究提示未来50年房颤将增至560万（2.5倍） Mayo Clinic基于19802000年在Olmsted地区的房颤增长情况。如果保持目前的增长速度，估计至2050年将达1590万（是2000年的3倍） 由于无症状性房颤的存在，上述数据仅是保守估计,未来50年房颤的估计人数,一、背景危害性,常伴随的临床症状： 心悸、胸闷、气短、头晕和疲乏等 导致心动过速性心肌病 长期房颤伴快速心室反应 增加血栓栓塞的发生率 脑卒中的主要原因，尤其是老年人 成倍增加死亡率,二、房颤的分类,欧洲心血管病学会（ESC）和北美起搏和电生理学会（NASPE）心律失常工作组联合起草了国际统一的房颤命名和分类标准，建议采用临床分类方法： 初发房颤（initial event） 阵发性房颤（paroxysmal AF） 持续性房颤（persistent AF） 永久性房颤 （permanent AF）,国际统一的房颤命名和分类,房颤的临床分类法,房颤的分类(时间),第一次,复发,持续性,电药 转复,永久性,窦律,自动 转复,阵发性,不能 转复,复发,窦性心律,房颤,房颤治疗的策略,心率控制,节律控制,预防血栓栓塞,心率控制 vs 节律控制,理论上 节律控制应优于心室率控制 临床试验 AFFIRM，RACE，PIAF和STAF等研究表明，节律控制在死亡率和再住院率方面并不优于心室率控制,AFFIRM (4060 pts) rate vs rhythm control,AFFIRM Investigators N Engl J Med 2002, 347: 1825-33,两组死亡率没有明显区别，但维持窦律组死亡率有增加趋势 维持窦律组住院率高于控制心室率组 生活质量两组没有区别 考虑到死亡率和住院率及费用，控制心室率组可能更有优势 本研究是在老年病人中进行的，该结果是否适合年轻人尚不清楚,AFFIRM (4060 pts) rate vs rhythm control,AFFIRM和其他节律控制和心率控制的试验结论不足以为临床医师的治疗决策提供充分的证据。,心率控制,优点 消除急性血流动力学障碍 改善心输血量 提高生活质量、运动耐量 预防心动过速性心肌病 相对简单、便捷 适合于 老年、症状较轻或无症状的房颤患者（占房颤患者的6070）,不足 房颤心律 不适合 年轻患者 症状明显的患者 新近发生的房颤 合并心衰的患者,节律控制,优点 恢复正常窦性心律 预防心衰 减少血栓栓塞,不足 住院次数增加 目前抗心律失常药物的局限 有效性不足：无反应和耐药 药物的副作用 其它非药物治疗的局限 导管消融成功率？ 外科手术治疗适合人群有限,症状较轻的老年房颤患者，包括合并高血压和器质性心脏病的老年持续性房颤患者，室率控制治疗是合理的治疗手段 年青患者，特别是孤立性阵发性房颤患者，节律控制可能是较好的初始治疗方案 2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南,心率控制 vs 节律控制,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 心室率控制,I类 持续或永久性AF，可应用受体阻滞剂或N-DHP-CCBs，将心室率控制到目标范围 (B ) 无旁道患者，紧急状态下静脉使用受体阻滞剂或N-DHP-CCB 减慢心室率，低血压、心衰时要慎用 ( B) 合并心衰的患者，无旁道者建议静注给予洋地黄或胺碘酮 ( B) 地高辛口服，控制静息状态的心率和心衰病人、左室功能障碍的房颤患者的心率 ( C),2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 心室率控制,IIa类 地高辛加用受体阻滞剂或N-DHP-CCB控制静息和运动时 心率，药物选择应个体化，避免心率过慢 （B） 药物控制不满意，采取房室结或旁道消融（B） 静脉胺碘酮控制心率，用于其他方法无效或有禁忌症者 （B） AF伴经旁路前传患者, 若血流动力学稳定。可不必行直流电复律 ，静注普酰胺或依布利特转成窦律 （B）,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 房颤复律药物,I类 氟卡胺、多非立特、普罗帕酮、依布立特推荐用于房颤的药物转复 (A) IIa 胺碘酮是药物转复的合理选择(A) 单次剂量的普罗帕酮或氟卡胺能安全终止院外的持续性房颤，这些患者至少一次在院内证明上述药物是安全的，而且没有窦房结和房室结功能不全、束支阻滞、QT延长、Brugada综合征或结构性心脏病(C) 当认为不必要马上恢复窦性心律时，持续性或阵发性房颤患者可用胺碘酮进行门诊治疗(C),AF7天复律推荐药物(ACC/AHA/ESC 2006),AF7天复律推荐药物 (ACC/AHA/ESC 2006),药物复律 VS 直流电复律,药物复律与直流电复律各有优缺点 药物复律比双向电击复律效果差，且可导致尖端扭转型室速或其他严重室性心律失常 直流电复律较药物转复成功率高，缺点是患者需在镇静或麻醉状态下施行 直流电复律后必须用抗心律失常药物维持治疗,I 类 有心肌缺血、低血压、心绞痛或心衰的房颤患者在口服药物不能快速控制心室率时，应立即行R波同步直流电复律（C级） 预激合并房颤患者发生明显心动过速或血流动力学紊乱时，应立即行直流电复律（B级） 无血流动力学紊乱但不能耐受房颤症状的患者应予复律（C级）,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 房颤复律直流电,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 维持窦性心律,I类 治疗可逆性原因 (A) IIa类 药物用于维持窦律和预防心动过速性心肌病 (C) 孤立性AF，可用氟卡尼、心律平 (B) 无心脏病者或心脏微有异常，只要未校正QT460ms， 血电解质正常，既往无III类药物相关促心律失常，可用索他洛尔(C) 对于左房不大或轻微扩大的、有症状患者，可行导管消融预防房颤复发(C),房颤治疗的策略,心率控制,节律控制,预防血栓栓塞,房颤患者血栓栓塞危险性是窦律的 5倍 全美发生的脑卒中15-20%与房颤有关 房颤患者每年发生脑卒中机会4.96.9% , 发生率随年龄而增加 房颤人群死亡率加倍(与血栓有关),背景房颤与血栓栓塞的关系,华发林抗凝荟萃研究,缺血性脑卒中发生率下降2/3 病死率下降1/3 复合终点事件下降1/2 （脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）,由此确立了华发林抗凝治疗的重要性,临床试验的荟萃分析结果 （AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 复律前后抗凝I类,房颤持续时间不明或48h,华法林 (INR2.0-3.0),血流动力学不稳定,（3W）,药物或电转复 为窦律后,负荷静推肝素持续输注（ACT至正常对照1.52倍）,华法林(INR2.0-3.0),电转复,(4W),房颤持续时间48h,电转复,血流动力学不稳定,房颤持续时间不明或48h,华法林 (INR2.0-3.0),（3W）,药物或电转复 为窦律后,负荷静推肝素持续输注（ACT至正常对照1.52倍）,华法林(INR2.0-3.0),药物或电转复,(4W),房颤持续时间48h,复律前后是否抗凝？根据血栓栓塞危险程度,食道超声,左房无血栓,左房有血栓,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 复律前后抗凝IIa类,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 预防血栓栓塞,类 除孤立性房颤或有禁忌症的患者，所有房颤患者均应行抗血栓治疗，预防血栓栓塞 (A) 应根据患者发生脑卒中与出血的绝对危险性、个体相对危险性和实际获益，选择抗血栓药 (A) 除非有禁忌症，非机械性心脏瓣膜的卒中高危患者，应当长期口服维生素K拮抗剂，INR目标值为2.03.0。房颤患者卒中高危的相关因素包括血栓栓塞病史 (卒中、一过性脑缺血发作或体循环栓塞)和风湿性二尖瓣狭窄(B),2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 预防血栓栓塞,类 具有多个中度危险因素的患者，建议使用维生素K拮抗剂。这些因素包括年龄75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损 (射血分数35%，缩短分数25%) 和糖尿病 ( A) 开始治疗时应当至少每周监测一次INR，待结果稳定后，至少每月监测一次 ( A) 低危或口服抗凝禁忌症的患者，建议应用阿斯匹林 81 325mg/d替代维生素K拮抗剂 (A),2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 预防血栓栓塞,类 有机械性心脏瓣膜的房颤患者，应当根据瓣膜类型而确定抗凝目标值，INR至少为2.5( B) 心房扑动患者的抗血栓治疗与房颤患者相同( C),2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南 预防血栓栓塞,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南要点 房颤评估,评估房颤时需要考虑以下因素 房颤的类型和持续时间 症状的类型和严重程度 伴随的心血管疾病 年龄 其他疾病 短期和长期的治疗目标 药物和非药物治疗策略,房颤的治疗存在着明显的个体差异 持续数周有症状的房颤患者 抗凝及控制心室率 长期治疗目标为转复成窦性心律 心率控制不能明显缓解症状 恢复窦性心律将是该患者明确的长期治疗目标 房颤导致血压下降或使心力衰竭恶化 恢复并维持窦律将是该患者短期和长期治疗目标,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南要点 房颤治疗选择,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南要点 药物治疗,阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂是控制室率的有效药物 地高辛能有效的控制静息时的室率，可用于心力衰竭、左室功能不全和静息生活方式的房颤患者。但单用洋地黄类药物不推荐用于阵发性房颤患者的室率控制。 当其他药物无效或有禁忌证时，静脉应用胺碘酮有助于室率的控制。 室率控制的目标是静息时6080次/分，中等程度活动时为90115次/分。,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南要点 药物治疗,氟卡尼、多非利特、普罗帕酮和伊布利特是药物转复房颤的I类推荐。 胺碘酮和单次口服较大剂量的普罗帕酮或氟卡尼（pill-in-the-pocket）是药物转复的IIa类推荐。 地高辛和索他洛尔在房颤转复时可能有害，不建议应用,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南要点 抗凝治疗和危险评估,根据脑卒中的危险来决定是否采用抗凝策略 除非为孤立性房颤或存在禁忌证，所有房颤患者，包括阵发性、持续性或永久性房颤，均应进行抗凝治疗 有任何一种高危因素和2种中度危险因素的房颤患者选择华法林抗凝。 1个中度危险因素或1种未证实的危险因素的患者可以选择阿司匹林（81325mg）或华法林 低危患者，推荐81325mg的阿司匹林预防脑卒中,2006 ACC/AHA/ESC 房颤指南要点 导管消融的地位,节律控制 药物仍旧是一线治疗，左房消融为二线治疗，特别适用于有症状的孤立性房颤患者。需要维持窦性心律的、症状严重的年轻房颤患者，消融治疗优于多年的药物治疗 心率控制 药物也是需要室率控制患者的首要选择。消融房室结并植入起搏器虽然能够明显改善症状，但长期右室起搏有可能带来不良的影响。,2007 HRS/EHRS/ECAS关于导管消融的专家共识,房颤导管消融适应证 症状性房颤,至少对1种I类或III类抗心律失常药物 无效或不能耐受 少数情况下, 房颤导管消融作为一线治疗是合适的 选择性有症状的伴心力衰竭和/或射血分数减低患者 存在左房血栓是AF导管消融禁忌症,目前治疗房扑和房颤药物的不足,药物的有效性 基于心电图终点（主要是AF/AFL 的复发和频率的控制） 没有证据表现能改善预后 药物的安全性 氟卡胺： 猝死 索他洛尔： 尖端扭转性室速 胺碘酮：甲状腺毒性、肺纤维化,治疗房颤的新药,III类药物：伊布利特、多非利特和 决奈达隆 只有伊布利特和多非利特在临床应用 伊布利特只能用于心律转复（TDP） 指南推荐多非利特能用于心律转复和维持窦性心律，但中国没有此药 决奈达隆是非常有希望的药物,决奈达隆的特点,III类抗心律失常药物 胺碘酮相似，但不含碘 （没有甲状腺毒性）,Dronedarone (MW=593),O,O,O,N,(CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,决奈达隆：多通道阻滞剂,Kathofer S, et al. Cardiovasc Drug Rev 2005;23:217-30 Wegener FT, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17 Suppl 2:S17-20,决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）,药代动力学特点,吸收 在健康人体中70%-94% 吸收 首过效应：生物利用度 约15% 达峰时间 3-5 小时(4-8 天达稳态) 分布 99% 血浆蛋白 (多数是白蛋白) 代谢 主要通过 CYP3A4代谢 活性代谢产物 SR35021 (效力降低3-10x) 排泄和清除 84% 通过肠道排泄 半衰期 20-40 hrs,决奈达隆的用法,片剂：400mg/片 一天服用两次，早餐与晚餐后各服一片 可以起始用于门诊病人 常见的副作用为腹泻、恶心、呕吐、腹痛、无力、皮疹,决奈达隆的临床试验,5个随机对照试验评价了决奈达隆的药效与安全性 ATHENA、ANDROMEDA、EURIDIS、ADONIS和DAFNE 这些试验涉及将近6300个病人，其中超过3200个病人接受决奈达隆治疗 ATHENA 试验和 ANDROMEDA 试验在两个显著不同的病人总体的基础上提供了两组用于评价决奈达隆产品的利与弊的数据,ATHENA: 入选和排除标准,Hohnloser SH, J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.,主要终点: CV 住院或死亡,ATHENA: 心血管疾病住院率或死亡,Patients at risk:,Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.,ATHENA: 全因死亡率,Mean follow-up 21 5 months. Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.,Months,0,2,4,8,10,6,Cumulative Incidence (%),6,12,18,24,30,0,HR=0.84,p=0.18,Patients at risk:,ATHENA: 心血管死亡率,Mean follow-up 21 5 months. Hohnloser SH, et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.,Patients at risk:,Months,Cumulative Incidence (%),6,12,18,24,30,0,HR=0.71,p=0.03,ATHENA: 心血管疾病住院率,Mean follow-up 21 5 months. Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.,Patients at risk:,Months,Cumulative Incidence (%),6,12,18,24,30,0,26% reduction in relative risk,0,2.5,5.0,7.5,HR=0.74,p0.001,ATHENA：降低卒中发生率,在充分接受包括抗血栓治疗在内的标准治疗的心房颤动或心房扑动患者中，决奈达隆 与安慰剂相比可使中风（缺血性或出血性）风险降低34%（中风事件分别为46对70；p=0.027）,ANDROMEDA试验设计,研究目的：决奈达隆是否能降低心衰患者的住院率和死亡率 多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验 计划入选1000例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者 主要终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点,ANDROMEDA试验方法,入选了627例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者 310例患者服用决奈达隆（400mg bid） 317例服用安慰剂 因为安全问题而提前结束,ANDROMEDA试验结果,随访2个月时，决奈达隆组的25例患者（8.1%）死亡，安慰剂组的12个患者（3.8%）死亡（HR 2.13；95%CI为1.074.25；P0.03） 决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。两组的主要终点无显著性差异 与安慰剂组相比，决奈达隆组患者的肌酐浓度显著增加,在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高 早期死亡率升高的原因尚不清楚 该试验有另外三个发现 决奈达隆增加的死亡主要是心衰导致的死亡 在左室收缩功能受损最严重的患者中，应用决奈达隆的患者死亡风险最高 应用决奈达隆导致因心衰的住院率轻度增高,ANDROMEDA试验结论,ANDROMEDA: 随机分组至死亡的事件,两个试验的差异,ATHENA试验 评估在AF/AFL病人中的药效与安全性，病人中71%没有心力衰竭，29%有稳定的心衰并处于NYHA I-III级 决奈达隆降低心血管疾病住院率和死亡率复合终点达24% (p0.001) ANDROMEDA NYHA II/III级的患者，仅25%有过AF/AFL病史 ANDROMEDA研究的意义，证实决奈达隆不应用于心衰和左室收缩功能受损的患者,决奈达隆小结,新型的抗心律失常药物，是多通道阻滞剂 电生理特性与胺碘酮相似，但不含碘，因此不会引起与碘相关的不良反应 决奈达隆对QT间期影响很小，尚未发现有致心律失常作用 FDA批准用于治疗非永久性房颤（ATHENA试验） 决奈达隆不应用于严重心衰和左室收缩功能受损的患者（ANDROMEDA研究）,抗心律失常药物的进展,新的抗心律失常药物 III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗 非抗心律失常药物的抗心律失常作用 房颤的上游治疗（Upstream）,为什么要上游治疗,传统的抗心律失常药物不足 效率低，副作用大，致心律失常作用和心外副作用 房颤发生心房重构 房颤药物治疗不能有效维持窦律的原因可能在于炎症和纤维化引起的结构性心房重构 上游治疗因干预结构重构而有可能有效维持窦律,何为上游治疗？,上游治疗是治疗房颤的非离子通道靶点新型药物治疗策略 减少心房结构重构、肥大、扩张、炎症、纤维化、氧化应激、内皮撕裂，弹力膜断裂、基质分泌、肌纤维母细胞生成和凋亡，并可能帮助改善房颤持续状态的基质,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI 血管紧张素受体阻断剂ARB 他汀类 鱼油 其他,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI 血管紧张素受体阻断剂ARB 他汀类 鱼油 其他,上游治疗的作用,房颤的一级预防，降低房颤新发率 有项荟萃分析表明，能够减少房颤发生约 这些益处可能与左室收缩功能减低的改善有关，因为在心衰不明显的病人减少房颤发生的作用不明显 房颤的二级预防，降低房颤的复发率 研究表明，阵发性房颤患者同时加用普伐他汀和依那普利联合抗心律失常药物在维持窦律上更为有效,炎症,牵拉, 血管紧张素 II,Ca2+ 过载,房颤发作,纤维化,ERP 缩短,PV触发因素,传导减慢,多个折返,房颤维持,血管紧张素与房颤,ACE-I / ARB,ACTIVE I 研究目的,研究目的：评价厄贝沙坦150-300mg/d对房颤患者预防血管事件的作用 入组标准： 收缩压大于等于110mmHg并且没有明确应用ARB的指征 所有病人已经入组ACTIVE 或者ACTIVE 研究，但未用ACEI 有高危血管事件的证据,ACTIVE I研究方法,共入组9016例房颤患者，35个国家参与了此项研究，平均随访4年 是迄今最大规模的应用ACEIARB的有关房颤的研究 在ACTIVE A和ACTIVE W的基础上应用厄贝沙坦每日150-300mg与安慰剂对照进行的研究，随访接近年,ACTIVE I 研究结果,研究终点 一级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡 二级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡因心衰而住院 研究结果 一级复合终点与安慰剂对照没有统计学差异（=0.1222） 二级复合终点与安慰剂对照明显降低（=0.015），病人因心衰而住院减少14%,ACTIVE I 研究结果,ACTIVE I 研究结果,ACTIVE I 研究结果,高血压与房颤具有共同的病理生理基础：包括RAAS过度激活，炎症，舒张功能障碍导致心房牵张或扩张，以及易发生血栓 ACTIVE-I研究进一步显示了厄贝沙坦具有预防房颤患者心脑血管事件的作用 多环节干预高血压房颤心脑血管事件的特点 对房颤防治并重的疗效,ACTIVE I 研究启示,心衰与房颤的关系 多项大型临床研究（如LIFE和ACTION）已显示，房颤患者心衰相对风险高于卒中 ACTIVE-I研究首次证实，厄贝沙坦可有效降低房颤患者心衰风险， 为降低房颤心脑血管事件总体风险带来了新启示 房颤与心衰的密切关系受到高度关注,ACTIVE I 研究启示,患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良好的基础上，加用厄贝沙坦仍显著降低心脑血管事件风险 心衰住院风险降低14% 卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点降低13% 心脑血管事件复发降低11 患者因心血管病住院次数和天数减少 房颤防治的优化策略应多途径、全方位综合管理,ACTIVE I 研究结论,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI 血管紧张素受体阻断剂ARB 他汀类 鱼油 其他,他汀类药物预防房颤,他汀类药物通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝细胞表面LDL-C受体的表达，可有效降低LDL-C，同时减少临床心血管事件的患病率和病死率 除降脂作用外，他汀类药物对内皮、心肌功能、氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直接的作用,他汀类药物预防房颤的可能机制,改善内皮功能：内皮功能损伤是房颤原因之一 抗炎作用：炎症是影响房颤发生的重要因素 抗氧化作用：氧化应激损伤房颤的发生机制之一 神经激素调节：神经体液机制的参与可能会影响房颤的发生率 研究表明，他汀类药物可以减少神经激素的活性，当同时使用AT-1受体拮抗剂可以联合抗氧化、抗炎症及抗纤维化进程,他汀类药物预防房颤的临床试验,目前针对他汀类药物预防房颤的临床研究很少，尚无大规模、随机、双盲的临床研究 部分研究结果提示他汀类药物对于房颤有预防作用，特别是减少房颤复律后复发的作用,Advancent注册研究,前瞻性、纵向、多中心、观察性注册研究 对25 268例注册登记的左心室收缩功能减退患者进行亚组分析 平均年龄66岁，平均左室射血分数31% 71.8%患者有高脂血症，其中66.8%接受了调脂药物的治疗 接受调脂治疗患者中，92%服用他汀类药物，98%服用他汀和（或）贝特类药物,Advancent注册研究结果,调脂药物治疗可以显著降低患者的房颤发病率并且其疗效与治疗前患者的血脂水平无关 接受及未接受调脂药物治疗的高脂血症患者房颤发病率分别为25.1%及32.6% （P0.001） 调脂药物对左心室收缩功能障碍出