慢性收缩性心力衰竭资料建议课件

,慢性收缩性心力衰竭 治疗建议,心衰的治疗概念有了根本性的改变： 一向认为：慢性心肌衰竭是一不可逆的、 终末期过程 目前的观点：慢性衰竭心肌结构和功能的 内源性缺陷，可以有真正的生物学的改善,Braunwald E, Bristow M. Circulation 2000,血液动力学的变化 (CO、LVEP),心衰临床症状的基础,心室重塑 (心室结构、功能的变化),心衰发生发展的基础,心力衰竭的病理生理,是临床“充血”症状的病理生理基础， 是心力衰竭的结果。,血流动力学异常,EFFECT OF THERAPY ON MORTALITY IN CHRONIC HEART FAILURE: LARGE CONTROLLED STUDIES,IHD, ischaemic heart disease; IDCM, idiopathic dilated cardiomyopathy, ACE, angiotensin-converting enzyme, CIBIS, Cardiac Insufficiency Bisoprolo l Study; MERIT, Metoprolol Randomized Intervention Trial.,心室重塑(心肌重塑),是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、 功能和表型的变化。 这些变化包括：,心肌细胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表达 心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化,临床表现为：,心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变 (横径增加球状),Colucci ws 1998,Myocardial injury,Activation of ANS, RAAS endothelin, AVP inflammatory cytokines oxidative stress,Cardiac function,Blockers of ACE aldo, b adren, AT1, ETA, TNF-a, receptors,Hypertrophy, remodeling, apoptosis,Acute (adaptive),神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环 阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键,在过去的十年中，心力衰竭治疗的概念有 了根本性的转变，就是： 从短期的、血液动力学/药理学措施转 为长期的、修复性的策略，目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质。,Bristow MR, Circulation, 2000,已列为标准治疗或常规治疗的药物 1.利尿剂 2.ACE抑制剂 3.受体阻滞剂 4.地高辛 13联合应用，或14联合应用,利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者 ACE抑制剂 全部心衰患者，除非有禁忌症 受体阻滞剂 无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者， 除非有禁忌症 地高辛 为缓解症状时加用,迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验： 8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有 入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF3545%，在利尿 剂基础上加用ACE抑制剂；并用或不用地高辛。 结果：都能改善临床情况。 对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24% (95%可信限1333%) 亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室 扩大的发展，包括无症状性心衰患者,39个试验结果总结,ACE inhibitors are now considered to be a cornerstone in the management of most forms of heart failure and many forms of cardiac hypertrophy,Braunwald &Bristow Circulation 2000,ACE抑制剂 所有心衰患者(包括NYHA I级无症状患者)均应 给予ACE-I治疗，除非有禁忌症或不能耐受。 ACE抑制剂必需无限期的持续应用。 根据临床试验结果，建议应用较大剂量。,病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力 药的 NYHA IV 级心衰患者 EF值下降的 NYHA I 级心衰患者 近期心肌梗死的患者,受体阻滞剂,ACE抑制剂治疗心衰 每治疗74例可防止1例死亡 ACE抑制剂合并b阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡,所有有症状的心衰患者，有液体潴留者，都必需应 用利尿剂。 利尿剂应与ACE抑制剂、b阻滞剂合用。 利尿剂应用的目的是消除液体潴留。如未达到目标 前发生了低血压或氮质血症，可减慢利尿速度。但 只要血压和肾功能仅有轻度变化，仍可继续应用。 利尿剂以最小有效量维持。,利尿剂,应用地高辛在于改善心衰患者的临床症状，应与利尿剂、某种ACE拮抗剂和b阻滞剂联合应用。 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管b阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因 而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA I级患者,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用,其他药物： (选用于某些病人),醛固酮拮抗剂 AII受体拮抗剂,研究表明：醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要 作用。 血醛固酮升高在心衰患者有多种有害作用：低K、 低Mg、交感活性升高、副交感活性降低、诱发 心肌缺血、心肌纤维化等均可诱发室律失常。,醛固酮受体拮抗剂,1663例严重心衰患者： 螺旋内酯+常规治疗 (n=822) 安慰剂+常规治疗 (n=841) 结果： 总死亡率：危险性降低 29% 心源性死亡率：危险性降低 31% 心衰加重的非致死性住院率：危险性降低 36%,RALES Mortality Trial,醛固酮受体拮抗剂,临床试验表明，可降低重度心衰患者 的死亡率。因而对进行性心衰患者可考虑 应用。,ARB 在心衰的应用,ARB治疗心衰有效，但未证实相当于或是胜于ACE抑制剂 未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的病人 不宜用ARB取代 可用于不能耐受ACE抑制剂的病人 ARB和ACE抑制剂相同，亦能引起低血压，高血 钾及恶化肾功能 心衰病人对b-阻滞剂有禁忌症时，可以缬沙坦(Val-Heft 试验)和ACE抑制剂合用,未证实有效、不推荐应用的药物：,间歇静脉滴注cAMP依赖性 正性肌力药 营养药、激素治疗,cAMP正性肌力药的静脉应用,由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性， 不主张慢性心衰患者长期、间歇静脉滴注此类正性 肌力药 对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌 抑制所致的急性心力衰竭、以及难治性心力衰竭可 考虑短期支持应用35天 推荐剂量： 多巴酚丁胺：25mg kg-1 min-1； 米力农：50mg/kg负荷量，继以0.3750.75mg kg-1 min-1,应尽量避免应用的药物：,大多数钙拮抗剂 大多数抗心律失常药 非类固醇抗炎药,钙拮抗剂在心衰治疗中的作用,由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据，该类药物 不宜用于心衰治疗 考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压， 在大多数的心衰病人应避免使用钙拮抗剂。在现有 供临床应用的钙拮抗剂中，只有氨氯地平和非洛地 平有临床试验显示长期用药的安全性，氨氯地平对 生存率无不利影响,对慢性心衰患者，并无应用指征 有报告在重度心衰患者，氧疗反使血液 动力学恶化,氧气疗法,长期卧床的去适应状态对心衰患者不利 应鼓励患者作动态运动 稳定性心衰患者，运动锻炼可提高运动耐量 和生活质量，对预后的影响尚不肯定 有认为运动训练可作为一种新的治疗方法,运 动,所有瓣膜疾病的心衰患者均应 对手术治疗作出评定,瓣膜性心脏病心力衰竭,瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本 身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不 能使其消除或缓解。实验研究表明单纯的心 肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑，因而治 疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。,国际上较一致的意见是： 所有有症状的瓣膜性心脏病心力衰竭 (NYHA II级及以上)，以及重度主动脉瓣病 变伴有晕厥、心绞痛者，均必需进行介入 治疗或手术置换瓣膜，因为有充分证据表 明介入或手术治疗是有效和有益的，可提 高长期存活率。,应用神经内分泌拮抗剂，如ACE抑制剂，b受 体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，治疗慢性收缩性 心力衰竭的长期临床试验，均未将瓣膜性心脏病 心力衰竭患者入选在内，因此，没有证据表明， 上述治疗可以改变瓣膜性心脏病心力衰竭患者的 自然病史或提高存活率，更不能用来替代已有肯 定疗效的介入或手术治疗。,心 力 衰 竭 病 人 治 疗 流 程 图,确定慢性收缩性心力衰竭的诊断 (左室心腔增大，LVEF40%),去除或缓解基本病因和诱因 (瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定) (冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定),判断液体潴留情况,有液体潴留的症状和体征,无液体潴留的症状和体征,利尿剂,ACE抑制剂 (NYHA I、II、III、IV级),b-阻滞剂,(主要为NYHA II、III级),(滴定至病情控制后长期维持) (即肺部罗音消失、水肿消退、 体重恒定),传统的心衰常规治疗 -强心、利尿、扩血管 已被以神经内分泌拮抗剂为主的 新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代： ACE抑制剂、受体阻滞剂、利尿剂、 有时加用地高辛,新的标准治疗或常规治疗： “ACE抑制剂加或不加利尿剂； 病情稳定的 NYHA 、 级患者，加用 阻滞剂； 症状不能控制者加用地高辛”,Table 1. Stages of HF,Description,Patients with advanced structural heart disease and marked symptoms of HF at rest despite maximal medical therapy and who require specialized interventions.,Patients who have current or prior symptoms of HF associated with underlying structural heart disease.,Patients who have developed structural heart disease that is strongly associated with the development of HF but who have never shown signs or symptoms of HF.,Patients at high risk of developing HF because of the presence of conditions that are strongly associated with the development of HF. Such patients have no identified structural or functional abnormalities of the pericardium, myocardium, or cardiac valves and have never shown signs or symptoms of HF.,Systemic hypertension; coronary artery disease; diabetes mellitus; history of cardiotoxic drug therapy or alcohol abuse; personal history of rheumatic fever; family history of cardiomyopathy.,Left ventricular hypertrophy or fibrosis; left ventricular dilatation or hypocontractility; asymptomatic valvular heart disease; previous myocardial infarction.,Dyspnea or fatigue due to left ventricular systolic dysfunction; asymptomatic patients who are undergoing treatment for prior symptoms of HF.,Patients who are frequently hospitalized for HF or cannot be safely discharged from the hospital; patients in the hospital awaiting heart transplantation; patients at home receiving continuous intravenous support for symptom relief or being supported with a mechanical circulatory assist device; patients in a hospice setting for the management of HF.,Examples,Stage,A,B,C,D,b受体阻滞剂治疗心力衰竭,从禁忌症到常规治疗,戴 闺 柱,b阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于 心衰的治疗 b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对 心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗 (3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加 这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认 为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种 时间依赖性生物学效应。 人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内 源性心肌细胞收缩功能的加强,美托洛尔 提高扩张型心肌病的左心室射血分数,* P0.05 * P0.0001 # P=0.013 ，与标准治疗比较,Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,40 35 30 25 20,左心室 射血分数 (),标准治疗 美托洛尔,基线 第一天 第一月 第三月,*,*,#,b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：修复性策略-改变衰竭心脏的生 物学性质。, 受体阻滞剂治疗心力衰竭,选择性b1阻滞或全受体阻滞?,人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体 b1、b2 和 a1 正常人体左或右室，b1与b2受体之比为： 7080/2030% 衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占 3540%，a1受体上调，因而最后 衰竭心脏 b1 : b2 : a1受体之比约为2 : 1 : 1,慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活 对心脏有害 人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生 心肌细胞的损伤 人体衰竭心脏由于NE持续释放增加和再摄取减少 使心肌组织贮藏的NE耗竭，导致心肌固定的暴露 于致心脏毒性的NE水平,NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达 NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成 NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡 b2受体激活对心肌细胞凋亡反可能起保护作用,体外试验,Cummunnal C等, Circulation 2000,过度表达人体b1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型， 产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障 碍。慢性b受体阻滞，可防止心肌病的发展 过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速 健康动物仅有轻度b1受体过度表达者，就可引起心 肌肥厚和心力衰竭,b2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小 鼠的心肌有不良作用。,某些心衰动物模型的实验研究提示，b2受体的过度 表达，有时反可缓解心肌病,Ligett SB等, Circulation 2000,a1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但 未见心衰或生存时间缩短的报道,Dorn GW等, 1999,Milano CA等, 1994,Biological Response Mediated by Adrenergic Receptors in the Human Heart,Biological Response Receptors Mediated Cardiac myocyte growth b1, b2, a1 Positive inotropic response b1, b2, a1 (minimal) Positive chronotropic response b1, b2 Myocyte toxicity b1, b2 ( ? b1 ) Myocyte apoptosis b1,Bristow MR 2000,研究资料已充分表明： 慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑 b1受体信号转导的致病性明显大于b2 、a1受体。 b1受体通路是最主要的心脏毒性通路 这就是b受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础,非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制 心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少， 耐受性较差。 选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制 剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留， 因而耐受性较好。,有三类b受体阻滞剂,非选择性b、a1受体阻滞剂，如卡维地洛，布辛洛 尔。卡维地洛b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约 23倍，具有中度血管扩张作用。起始治疗或加量 时，易有体位性低血压，多为自限性，或减少利尿 剂的剂量即可解决。 布辛洛尔是一完全的非选择性b受体阻滞剂，b1/b2约 1.4 : 1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具 较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛 尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。,衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是: 心脏神经元衍生的去甲肾上腺素 NE是一种b1选择性激动剂 NE对人的b1受体的选择性为b2受体的20倍 为a1受体的10倍 衰竭心脏 b1/ b2 / a1 约2 : 1 : 1 因而： b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路 治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的 一类效应(class effect),n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41% (P=0.002) CIBIS II 44% (P=0.001),b阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 (Brophy JM等Ann Intern Med 2001),P=0.001,P=0.04,P=0.0001,P=0.0001,P=0.0002,P=0.001,3.2%,7.8%,1.7%,3.8%,11.8%,17.3%,3.6%,6.3%,7.2%,10.8%,3.9%,6.6%,US 卡维地洛 (n=1014),CIBIS-II (n=2647),MERIT-HF (n=3991),卡维地洛,安慰剂,比索洛尔,美托洛尔,b阻滞剂对心力衰竭患者总死亡率和 猝死率的影响,NYHA 分级与死亡形式,* One case unclassified,死亡率 n=103,NYHA II,其他 24%,其他15%,死亡率 n=232*,NYHA III,心力衰竭 26%,猝死 59%,死亡率 n=27,NYHA IV,其他 11%,心力衰竭 26%,防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期 应用b阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、 改善心室形状 抗心律失常作用：b阻滞剂一致地降低心衰病人的 猝死率 抗心肌缺血作用：b阻滞剂早已列为冠心病二级预 防的药物,b阻滞剂治疗心衰的有利作用,Interactions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHF,临床试验结果分析,轻、中度心力衰竭,安慰剂组 平均 总死亡率 年死亡率 射血分数 下降 MERIT-HF 11.0% 0.28 34% (P=0.006) (n=3991) CIBIS II 13.3% 0.28 34% (P0.0004) (n=2647) US卡维地洛 10.0% 35% 65% (P=0.0001) (n=1094),争论的焦点： 4个US试验中有3个未达到一级终点。 虽然死亡率有显著的统计学差异，但随访时间 较短；死亡人数较少(n=53)；以及死亡率并非 事先设定的一级或二级终点，因而认为死亡率 下降的数据并非结论性的。,对于US卡维地洛试验数据解释的争论,1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程； 降低死亡和患病率复合危险的药物。 FDA决定是基于以下的事实：即Mild Heart Failure 试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US 试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点，即死亡 和心血管住院的复合危险性。,安慰剂组 平均 总死亡率 猝死率 治疗1年减少 年死亡率 LVEF 降低 降低 1例死亡需治 疗的病人数 COPERNICUS 19.7% 19.8% 35% 15 (N=2289) (P=0.0014) MERIT-HF亚组 19.1% 19% 39% 45% 13 (n=795) (P=0.0086) (P=0.024) CIBIS-II 亚组 16.7% 20% 31% (n=752),临床试验结果分析,重度心力衰竭,b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然 不同： 治疗3月，一致改善收缩功能，LVEF增加 治疗412月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻；心室形状 趋向正常) 选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑作用相似 这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源 性心肌功能的改善，是beta1阻滞的一类效应(Class effect),临床试验结果分析,入选2708例，NYHA III、IV级患者。黑人占23% 安慰剂组年死亡率17%，高于MERIT-HF(11.0%) CIBIS II(13. 3%)，与COPERNICUS(19.7%)相近 NYHA IV级的安慰剂组年死亡率28%，显著高于 COPERNICUS 提示BEST试验对象是较重的进行性心衰患者,BEST试验,BEST试验结果,总死亡率无显著降低，10% (P=0.13) 二级终点： 心血管死亡率降低14% (P=0.04) 因心衰恶化的住院率降低22% (P=0.001) 亚组分析： 非黑人患者，总死亡率18% (P=0.001) NYHA III级，死亡率有降低趋势，13% (P=0.06) 三个问题： 种族差异，对进行性心衰患者的疗效， 布新洛尔的药理特性,US卡维地洛尔试验和COPERNICUS试验中， 黑人和非黑人患者同样有效 BEST试验的结果可能是偶然性 (Yancy, 2001) b1受体多态性的机率有种族差异 (Moore JD, 1999) 因而不能排除这种可能,种族差异,对进行性心衰患者的疗效,BEST试验中，布新洛尔能显著降低血NE水平 入选时心室受损较重的黑人患者，血NE水平大幅度 降低，却有最坏的结果 (危险比1.77，95% CI=0.891.53，P=0.27) 入选时心室受损较轻的非黑人患者，血NE水平仅轻 度降低，却有较好的效益 (危险比0.82，95% CI=0.700.96，P=0.01),对进行性心衰患者的疗效,血NE水平的降低能反映抗交感效益 提示过度强大的抗交感效应对大多数 NYHA IV级患者需要肾上腺素能支持 者可能起有害作用 这类患者存活心肌细胞太少，不大可 能对治疗起反应,布新洛尔的药理特性,布新洛尔有很强的b2阻滞和微弱的a1阻滞作用 b2受体存在于突触前交感神经，激活后增加NE释放， 因而布新洛尔有独特的“溶交感”(Sympatholytic)作用 不同于受体阻滞，“溶交感”作用使衰竭心脏不可逆地 丧失了肾上腺素能的支持 BEST试验入选的大部分是进行性心衰患者，很可能是 布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利,MOXCON试验： 中枢作用的“溶交感”制剂 - Moxonidine， 降低血NE作用更甚于布新洛尔。 结果： Moxonidine组死亡率增加50以上， 试验被迫提前中止。 (Coats AJS, 1999) 卡维地洛不同于布新洛尔，在体内并不减少NE 释放，可能与其阻滞a2受体有关 (Kurz T等，Circulation 2001),COPEPNICUS试验入选对象是经过治疗能得到代偿 的病人，亦就是还有收缩储备者 综合BEST和COPEPNICUS试验的结果目前还不能 将b受体阻滞剂扩大应用于“失代偿”的NYHA IV级 患者,Braunwald E: b阻滞剂成功地用于心衰后，是否可以认为以往的 认识:“b肾上腺素能神经支持衰竭的心脏”，已有了 180度的转变？事实并不尽然。临床试验中，b阻 滞剂必须从极小量开始；谨慎而缓慢地增加剂量， 就是为了避免过快地撤除肾上腺素能的支持而使 心衰恶化。,荟萃分析：19项试验：2279例心衰患者，比较美托 洛尔与卡维地洛治疗前后LVEF的变化。 结果： 卡维地洛增加LVEF优于美托洛尔； 美托洛尔改善最大运动耐量优于卡维地洛 结论： 卡维地洛改善心功能优于美托洛尔,LVEF的比较,入选对象包括不同的人群，不同的药物剂量，不同长短 的疗程，测量LVEF的方法也不相同，很难加以比较 LVEF增加是否有益，取决于其来源和机制： 正性肌力药，扩血管剂均使LVEF，却增加死亡率 只有来源于内源