抗氧化在慢阻肺临床治疗中的重要性 ppt课件

1,抗氧化在COPD临床治疗中的重要性,2,COPD的发病机制,吸烟/或有害颗粒或气体,肺泡巨噬细胞 上皮细胞树突状细胞,CD8+ T 细胞,中型粒细胞趋化因子 细胞因子 (IL-8) 炎性介质 (LTB4),蛋白酶,中型粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶,粘液过度分泌 (慢性支气管炎),肺实质破坏 (肺气肿),中性粒细胞,上皮细胞,O2-,Adapted from Barnes TiPS 19, 417, 1998,氧化应激,3,3,COPD的发病机制,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料,5,黏液分泌增多,NF-B,IL-8,中性粒细蓦集,TNF-,a,COPD 氧化应激反应,血浆漏出,支气管狭窄,异前列腺素,抗氧化剂,Vitamins C and E,N-acetyl cysteine,Glutathione analogues,Nitrones (spin trap),O2-, H202 OH., ONOO-,抗蛋白酶,SLPI,1-AT,蛋白酶,Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 813-816,COPD患者呼气中H2O2明显增加 急性加重者更为显著,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料,乙酰半胱氨酸临床应用历史,乙酰半胱氨酸化学结构,药代动力学,吸收：口服吸收迅速，达峰时间1-2h 口服后原形分子约10%发挥直接抗氧化作用 90%经肝脏、肺脏等组织代谢后，作为合成还原型 谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH发挥间接抗氧化作用,10%,90%,祛痰作用 直接抗氧化作用,间接抗氧化作用,11,RH,直接抗氧化作用,NAC提供一个 H. ,从而中和氧自由基,12,呼出气H2O2浓度,Kasielski M,Nowak D.Respir Med 2001;95(6):448-56,55例中重度COPD稳定期的患者，随机分组,治疗组采取常规治疗+NAC600mg bid,治疗2个月;对照组采取常规治疗+安慰剂治疗2个月.分别在实验开始第0天,第15天,第30天第60天检测H2O2浓度,结果发现, NAC组可逐渐降低患者呼出气中H2O2浓度,而安慰剂组无明显改善,H2O2浓度,长期服用NAC 泡腾片600mg,Bid可逐渐降低COPD患者呼出气H2O2浓度,间接抗氧化作用,作为谷胱甘肽（GSH）的前体，补偿体内GSH的不足,GSH浓度(nmol/mg),每天服用NAC600-1800mg泡腾片可增加血浆,细胞内和 支气管肺泡灌洗液中GSH水平,纠正氧化还原失衡,MacNee W,et al. Am J Med.1991;91(3C):60S-66S； Bridgeman MM,et al. Thorax.1991;46(1):39-42.,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料,16,NAC治疗COPD作用机制,直接和间接抗氧化的作用 有助于提高或保持支气管上皮衬液(ELF), 支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞中的GSH水平 抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生 抑制弹性蛋白酶的活性,增加肺泡上皮型细胞分泌表面活性物质,从而增加肺泡弹性 抑菌作用 抑制肺炎链球菌、流感嗜血杆菌在呼吸道上皮的粘附 定植,减少呼吸道感染的机会,2013年COPD全球创议,指南推荐乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防,Antioxidant Agents Drugs like N-acetylcysteine may have antioxidant effects, leading to speculation that these medication could have a role in the treatment of patients with recurrent exacerbations (Evidence B),NICE COPD诊治指南,2010版NICE COPD指南中指出：乙酰半胱氨酸作为粘液溶解剂用于预防COPD急性发作的治疗，主要归因于它的抗氧化作用,中国慢性阻塞性肺病诊治指南2013版 (1)祛痰药(黏液溶解剂)：常用药物有盐酸氨溴索(ambroxol)、乙酰半胱氨酸等。 (2)抗氧化剂：COPD患者的气道炎症导致氧化负荷加重，促使其病理生理变化。应用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反复加重的频率。,指南推荐乙酰半胱氨酸作为唯一具有抗氧化作用 的祛痰剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防,20,23%,病例数达1408例临床荟萃分析显示：与安慰剂相比较 长期服用NAC使COPD急性发作降低23%,Grandjean EM,et al.Clin Therapeutics 2000;22（2）:209-21,NAC预防COPD急性发作的荟萃分析,NAC降低再住院的风险,(Gerrits et al. Eur Respir J 2003; 21: 795-798),风险系数,实验人数 n 311 908 使用 NAC人数 97 31.2 13525 368 40.5 122503 0.67 平均每日剂量 0 mg 214 68.8 28183 540 59.5 173274 1.00 0-200 mg 78 25.1 10457 217 23.9 70192 0.89 200-400 mg 14 4.5 1938 62 6.8 20283 0.55 400-600 mg 3 1.0 557 49 5.4 17637 0.16 600 mg 2 0.6 573 40 4.4 14391 0.13,观察天数,%,n,观察天数,%,n,再住院,未再次住院,研究表明，NAC还可以减低再住院的风险。NAC治疗组和对照组的再住院风险系数为0.67。进一步分层研究表明，随着NAC剂量的增加，再住院风险系数呈下降趋势，日剂量大于600mg的治疗组的再住院风险系数仅为0.13,The HIACE Study 大剂量NAC治疗对稳定期COPD疗效研究,该研究是在香港特区广华医院进行的一项随机、双盲 临床试验，为期一年。入选合格病例：120例， 两组的基线特征基本相似。 治疗组：600mg，bid 对照组：安慰剂 主要评估指标：肺功能参数、临床症状、6分钟步行距离以及急性加重率和住院率,2013年1月24日的CHEST,FEF25-75%,(L/S),P=0.037,急性加重发作频率显著减少,P=0.019,研究结果显示： 对于稳定期的COPD患者，一年的大剂量N-乙酰半胱氨酸（1200mg/d）治疗，可显著改善患者的小气道功能，并减少其急性加重的发作频率。,随机双盲、双模拟、对照实验，123名COPD急性加重患者，分为NAC1200mg/天，NAC600mg/天及安慰剂组 观察指标： - 炎症标记物C-反应蛋白（CRP）恢复正常的患者比例 - 肺功能改善情况（FEV1） - 症状改善情况（咳嗽强度、频率、排痰困难、肺部听诊）,大剂量NAC治疗COPD急性加重,Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408,NAC降低CRP水平 - 1200mg效果优于600mg,p0.001 VS 安慰剂， p0.002, 1200mg VS 600mg,Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408,治疗后FEV1变化 - 1200mg效果优于600mg,NAC 1200mg : p=0.001 VS 安慰剂， p=0.004 VS 600mg,Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408,有效改善症状 - NAC1200mg优于600mg,Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408,1200mg有效改善咳嗽频率、咳嗽强度、排痰困难，与安慰剂相比分别p=0.05,p=0.05, p0.001,p=0.05；600mg只在改善排痰困难与安慰剂相比有差异p=0.05；与安慰剂相比，两组都可改善肺部听诊 p=0.05。 因此，NAC 1200mg改善症状效果优于600mg,NAC是以下机构共同推荐的抗氧化药物,ATS(美国胸科学会) ERS（欧洲呼吸学会） CRA（中华呼吸学会） WHO（世界卫生组织） NICE COPD临床指南（英国） NILBI（美国国家心肺血液研究所） GOLD（全球慢性阻塞性疾病防治创议）,NAC更广泛的临床应用,肺纤维化（IPF）的治疗 粘痰溶解剂，强力祛痰 放射性肺炎的治疗 提高免疫力，预防感冒和抗病毒 预防造影剂引起的肾功能损害，保护脏器 解热息痛过量（百草枯农药等农药）的中毒 干燥综合征等,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料,泡腾片是乙酰半胱氨酸最适宜的口服剂型,NAC极佳的安全性,半数致死量（LD50）：小鼠经口摄入的LD50 高达 7888mg/kg；大鼠经口摄入的LD506000mg/kg 大鼠连续大剂量给药18个月无致癌作用。无任何致畸、 致突变作用，无生殖毒性。 本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、N，N双乙酰 胱氨酸、N，S双乙酰半胱氨酸，对人体均无毒性。,金康速力用法用量,COPD,肺纤维化,药理作用,1800mg/天,120