临床药物治疗学第十五章血液系统疾病治疗ppt课件

第十五章 血液系统疾病的药物治疗,血液系统,血液 细胞成分 液体成分 造血组织及器官 骨髓 脾 淋巴结、淋巴 单核-吞噬细胞组织,血液的主要成分,血浆55,血细胞,45,血细胞,红细胞,白细胞,血小板,嗜中性粒细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,淋巴细胞,单核细胞,循环血平均生存期 120天,主要功能 运输O2、CO2 参与代谢,血浆Plasma,90%水份,10溶质,蛋白质,清蛋白,纤维蛋白原,球蛋白,电解质,代谢终产物,营养物质,其它,维持血浆胶体渗透压,对抗侵入的微生物所必需的,血浆凝固所必需的蛋白质,钠、钾,葡萄糖、氨基酸、脂质,尿素、尿酸、肌酐,常见血液系统疾病,各种贫血 白细胞减少、 中性粒细胞减少 粒细胞缺乏症 白血病,血液系统疾病的特点,症状和体征无特异性 继发性血液学异常多见 实验室检查对确诊很重要,第一节缺铁性贫血,贫血：外周血单位容积内血红蛋白量、红细胞计数以及血细胞比容低于可比人群正常值下限。 缺铁性贫血： Iron Deficiency Anemia， IDA。体内用来合成血红蛋白的铁储备被耗竭，血红蛋白合成减少引起的贫血。,贫血的诊断标准,人体Hb水平 成年男性低于120g/L 成年女性低于110g/L 妊娠女性低于100g/L,发病情况,最常见的贫血，在育龄妇女和婴幼儿中的发病率很高。 在多数发展中国家，约2/3的儿童和育龄妇女缺铁，其中1/3患缺铁性贫血,缺铁性贫血的高危人群,6个月2岁的婴幼儿 33.8%45.7%,缺铁性贫血的高危人群,妊娠三个月以上的妇女 19.3% 育龄女性 11.4% 青少年 9.8%,世界上铁缺乏症和缺铁性贫血的发病率,Hemoglobin, 铁减少期(iron depletion, ID): 储存铁减少，合成Hb的铁未少。 红细胞生成缺铁期(iron deficient erythropoiesis, IDE)：储存铁进 一步减少，红细胞生成的铁不足，但循环中Hb量未减少。 缺铁性贫血期(iron deficiency anemia, IDA)：小细胞低色素性贫血，非造血系统症状。,IDA是铁缺乏症的最终阶段,因各种原因造成缺铁时,先导致体内,铁 代 谢,一、铁分布： （一）功能铁： Hb铁：67% ，肌红蛋白铁：15% ，转铁蛋白铁：3-4mg ，乳铁蛋白、酶和辅因子结 合铁：约6-8mg。 （二）贮存铁： 铁蛋白与含铁血黄素二种形式，男性约1000mg， 女性约300-400mg。 铁总量：50-55mg/kg（男），35-40mg/kg（女）,二、铁的来源与吸收 每天造血约需20-25mg铁，主要来自衰老 破坏红细胞。动物食品铁吸收率高，植物食品 则吸收率低。 铁的吸收部位主要在十二指肠及空肠上段，影响吸收的因素有：铁状态、胃肠功能 （酸碱度）、体内铁贮量、骨髓造血状态、某 些药物（维C）等。,铁 代 谢,植物性食物中的磷酸盐、植酸盐、茶叶中的鞣酸、咖啡中的多酚类化合物，与铁形成难以溶解的盐类抑制铁的吸收，故铁的吸收率因食物种类而异，动物食品2025，植物性食物吸收率小于5。 嗜茶或者咖啡者容易发生缺铁性贫血。,铁 代 谢,三、铁的利用与贮存： 二价铁氧化成三价铁，与转铁蛋白结合入细胞内，形成Hb，多余的铁以含铁血黄素和铁蛋白形式贮存在单核巨噬细胞系统。 四、铁的排泄： 1mg/d，女性：哺乳、月经等。,铁 代 谢,铁的代谢（转运与利用）：,肠粘膜,血液,铜蓝蛋白,Fe3+ + 转铁蛋白,血清铁（运铁蛋白复合体）,单核巨噬细胞系统,骨髓,幼红细胞,铁受体,胞饮作用,细胞内,Fe 3+,转铁蛋白,原卟啉,血红素,珠蛋白,血红蛋白,Fe2+,病因和发病机制,（一）病因 1、铁的摄入不足和需求增加 正常需求：每日饮食含铁10-15mg,食物铁含量、吸收率比较 食物 铁含量（mg/100g） 吸收率% 菠菜 2.9 1.3 蛋黄 6.5 3 牛乳 0.5 4 黄豆 8.2 7 肉类 3.4 25（1070） 母乳 0.5 4970,病因和发病机制,2、铁吸收障碍 吸收部位：十二指肠和空肠上段 胃全切除术或者胃次全切除术后数年发生贫血，术后食物进入空肠过速，及胃酸过低有关； 慢性腹泻； 消化性溃疡服用质子泵抑制剂； 萎缩性胃炎。,病因和发病机制,3、慢性失血 每天失血5ml可引起缺铁，失血1ml丢失铁0.5mg 消化道出血：消化性溃疡、肝硬化引起的胃底食管静脉曲张破裂出血；长期服用阿司匹林引起的胃肠道出血。 痔疮出血 胃肠道恶性肿瘤 月经量过多：宫内植节育器；子宫肌瘤；月经失调。 钩虫感染：农村常见,（二）发病机制 1、组织缺氧 血红蛋白的主要功能携氧 2、代谢障碍 许多代谢过程需要含铁的酶辅酶参加 P450氧化酶、琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶 淋巴细胞含铁酶易感染 3、红细胞异常 红细胞寿命缩短,体内缺铁还可引起： 含铁酶活性下降影响细胞线粒体的氧化酵解循环 运动后骨骼肌乳酸堆积增多肌肉功能及体力下降 单胺氧化酶活性下降患儿神经及智力发育受影响 上皮蛋白质角化变性胃酸分泌减少,临床表现,（一）症状和体征 原发病和贫血的表现 1皮肤粘膜苍白、乏力、活动后心悸、气促、眼花、耳鸣 2.粘膜的改变：口角炎、舌炎、舌乳头萎缩。咽下困难，或咽下梗阻感，皮肤干燥、角化、萎缩无光泽。毛发易断易脱。指甲扁平、脆薄易裂，甚至呈勺状，亦称反甲。,临床表现,3神经系统异常：儿童青少年发育迟缓、体力下降、智商低、容易兴奋、注意力不集中，烦躁易怒或淡漠。可有神经痛、末梢神经炎，严重颅压高，视乳头水肿。少数病人有异食癖，喜食生米、泥土、石子等。,临床表现,（二）实验室检查 1、血象： 小细胞低色素 HbRBC；MCV，MCH，MCHC。 红细胞体小，中央淡染区扩大。 网织红细胞正常或轻度增多 白细胞正常或轻度减少,高倍镜下缺铁性贫血的红细胞形态,低倍镜下缺铁性贫血的红细胞形态,正常红细胞的形态,（二）实验室检查 2、骨髓象 增生活跃 幼红细胞增多，早幼红和中幼红比例增高，染色质颗粒致密，胞浆少 粒系、巨核系多正常 铁染色：铁粒幼细胞极少或消失，细胞外铁缺少,（二）实验室检查 3、其他 血清铁降低，64.44mol/L (360g/dl)；故转铁蛋白饱和度降低，4.5g/gHb，表示血红素的合成有障碍，见于缺铁或铁利用障碍（如慢性疾病） 血清铁蛋白降低，8.5mg/L。,三个阶段 缺铁：血清铁蛋白4.5g/gHb 缺铁性贫血：Hb120g/L（女性110g/L）,诊断,治疗原则,（一）一般治疗原则 明确诊断、去除原发病因、补铁 缺铁性贫血是一个症状，并非单独的疾病。 需要寻找其潜在的病因。 原发病：营养缺乏、胃肠道疾病、肿瘤、 寄生虫感染、妇科疾病。 老年人缺铁性贫血要考虑胃肠道肿瘤的可能； 成年女性缺铁性贫血要考虑妇科疾病如子宫肌瘤的可能。,治疗原则,（二）药物治疗原则 未作骨穿前，暂不使用铁剂 首选口服铁剂 3周无效者，判断铁的质量及生物利用度 继续服用3-6个月，补足铁储备,药物治疗,（一）常用药物分类 1、口服铁剂 硫酸亚铁（福乃得） 富马酸亚铁（富血铁） 枸橼酸铁铵-糖浆制剂，适合儿童 多糖铁复合物（力蜚能） 葡萄糖酸亚铁 右旋糖酐铁,药物治疗,2、注射铁剂 右旋糖酐铁、山梨醇铁 不能耐受 原有消化道病加重 吸收障碍 须迅速获得疗效者（晚期妊娠、择期手术） 3、其他：VitC、稀HCL,（二）治疗机制,Fe2+,Fe3+,铜蓝蛋白,运铁蛋白,运铁蛋白受体,幼红细胞,原卟啉+Fe3+,血红素,珠蛋白,Hb,RBC分裂影响小,小细胞低色素性贫血 MCV MCH MCHC,（三）治疗药物的选用 1、口服： 5d网织红细胞增加、1周Hb增加、1月接近 正常，继续口服3-6个月。 2、注射： 深部肌肉注射50mg100mg 所需补充铁数（mg）=150-患者血红蛋白（g/L）体重（kg）0.33,正确指导服用铁剂： 应向病人说明空腹时服用铁剂吸收较好，但有消化道疾病或有胃肠道反应者应于进餐时或餐后服用。 避免与牛奶、茶水同服，以免影响铁的吸收。 口服液体铁剂时需用吸管，避免牙齿染黑 口服铁剂对胃肠道有刺激性，易引起恶心呕吐、胃部不适。 口服铁剂期间，大便可呈黑色，铁与肠道内硫化氢作用生成黑色的硫化铁所致,（四）药物的相互作用 与考来烯胺、考来替泊可产生络合反应 不宜于鞣酸蛋白、抗酸药、钙盐及镁盐同服 忌与茶水同服,CASE STUDY,男孩，11月，流涕、轻咳2天，发热1天就诊。 体温38度，咽充血，R40次/分，肺音清，HR120次/分，有力，律齐；肝肋下2cm, 脾未扪及 血常规 RBC3X1012/L, MCV72fl, MCH21pg, MCHC29, Hb81g/L WBC 8.0X109/L, N0.28, L0.70, PLT230X109/L 外周血红细胞大小不均，苍白区扩大。,CASE STUDY,Q1: 进一步询问病史？ A1： 生产史：产重2.8kg，出生时无明显大失血情况； 喂养史：单纯母乳喂养， 6月加稀饭，偶尔鸡蛋、肉食 过去史：1月前腹泻5-6天 Q2：进一步检验？ A2： 血清铁： 4.3 umol/L 铁结合力: 70 umol/L 转铁蛋白饱和度：6% Q3A3：诊断：营养性缺铁性贫血,第二节 巨幼细胞贫血,由于叶酸、维生素B12缺乏引起细胞核 DNA合成障碍所致的贫血。 特点：MCV和MCH高于正常 骨髓中红细胞、粒细胞出现巨幼细胞 叶酸：水溶性B族维生素，由喋啶、对氨 基苯甲酸、左旋谷氨酸组成，化学名喋酰谷 氨酸。在新鲜绿叶蔬菜及水果中含量最多。 人体必须从食物中获取。性质不稳定，光照 及煮沸即分解破坏。,叶酸代谢,吸收部位：近端空肠。 每日需要量：200g 体内贮存量：5-10mg。肝脏占1/3。 仅供3-4个月需用。 经尿排泄。,FOLIC ACID,N,N,N,N,THYMIDILATE SYNTHESIS,维生素B12代谢,维生素B12是一种含钴维生素，又称钴胺素。人体不能合成B12 ，因此人类的B12来源完全依靠食物供给。动物 肝、肾、蛋、乳是B12最丰富的来源，蔬菜中含量极少。 羟钴胺(OHCbl)： 甲基钴胺(MeCbl)：血液中B12存在的主要形式；,维生素B12代谢,腺苷钴胺(AdoCbl)：肝和其它组织内的主要存在形式。 氰钴胺(CNCbl)：是平时药用的B12 ； 吸收部位：远端回肠。 每日需要量：2-5g。体内贮存量：4-5mg，肝脏占1/3。 大部分随胆汁排出，其中2/3在内因子的作用下至回肠再吸收至体内，为肠肝循环。,病因和发病机制,（一）病因 1、叶酸缺乏： 摄入量不足：过度烹饪、婴儿喂养不当 需求量增加：妊娠哺乳、肿瘤、发热等 吸收不良：腹泻、短肠 丢失过多：血液透析 药物影响：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等,2、VitB12缺乏： 内因子缺乏：恶性贫血、胃大部切除 肠粘膜吸收功能障碍： 寄生虫或细菌夺取：阔节裂头绦虫等 药物诱发：对氨基水杨酸、新霉素、奥美拉唑 其他：胃泌素瘤、血液透析等,病因和发病机制,（二）发病机制 DNA合成障碍 叶酸：传递一碳单位（甲基） VitB12：影响神经髓鞘形成,病因和发病机制,维生素B12和叶酸的作用机理,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸合成酶,蛋氨酸,甲基钴胺,四氢叶酸(THF),还原酶,脱氧尿嘧啶 核苷酸(dUMP,亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶 核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),维生素B12缺乏对神经系统的影响,甲基丙二酸辅酶A,琥珀酸辅酶A,腺苷钴胺素,甲基丙二酸辅酶A变位酶,甲基丙二酸辅酶A是脂肪酸合成中丙二酸辅酶A的竞争性抑制剂，影响脂肪酸合成，使髓鞘质变性退化，出现脱髓鞘现象，导致神经功能障碍。 甲基丙二酸辅酶A还可在脂肪酸合成中取代丙二酸辅酶A，合成支链脂肪酸，破坏正常的膜结构。,临床表现,（一）症状和体征 1、贫血：乏力、疲倦 2、消化系统症状 食欲减退、腹胀、腹泻、便秘 舌炎：舌面光滑、舌乳头萎缩、牛肉舌 口角炎、口腔粘膜溃疡、体重减轻、消瘦。 3、神经系统症状 周围神经炎、腱反射异常、脑神经损害 4、其他：肝脾肿大、皮肤瘀斑、低热等,（二）临床分型 1、营养性巨幼细胞贫血： 叶酸缺乏引起，国内多见 2、恶性贫血 内因子缺乏，有遗传倾向，神经症状严重 3、药物性巨幼细胞贫血,（三）实验室检查 1、血象 红细胞大小不均 椭圆形红细胞增多 中性粒细胞 核分叶过多,低倍镜下巨幼贫红细胞形态,高倍镜下巨幼贫红细胞形态,正常红细胞形态,2、骨髓象 红系增生明显、各系巨幼变 3、生化检查 叶酸、VitB12 测定等,治疗原则,（一）一般治疗原则 查明原发病、注意休息 纠正不良偏食及烹调习惯，老年人考虑肿瘤 （二）药物治疗原则 1、行骨髓检查明确诊断再用药 2、区分叶酸和VitB12的缺乏 3、叶酸使VitB12消耗增多，可加重神经症状。,药物治疗,（一）治疗机制 1、口服叶酸制剂 转化为甲基四氢叶酸在VitB12的作用下发挥作用 2、VitB12 甲基钴胺：辅酶 半胱氨酸蛋氨酸；参与DNA合成 腺钴胺：辅酶 参与三羧酸循环；影响髓鞘脂蛋白合成,（二）治疗药物的选用 1、叶酸治疗 口服：1-2月血象、骨髓象可恢复 吸收障碍或药物影响：肌注亚叶酸钙 2、VitB12治疗 肌肉注射 口服用量需加大 3、试验性治疗：同时应用 注意补铁补钾,药物治疗,（三）治疗药物的相互作用 1、恶性贫血时，不能单用叶酸，加重神经症状 2、VitC促进叶酸转化 3、抗叶酸、抗癫痫、口服避孕药影响叶酸吸收利用 4、VitB12不能与VitB、C、K混合给药 5、氯霉素、氨基糖苷、苯巴比妥、苯妥英、秋水仙碱可抑制VitB12在肠中的吸收。,第三节 再生障碍性贫血,简称再障（Aplastic anemia，AA），是指由于 获得性骨髓功能衰竭导致全血细胞减少的一种疾病。 临床表现：三系减少、贫血、感染、出血。 发病率：0.74/10万，青壮年居多，男性多于女性。 按病因明确与否分为原发性和继发性， 约有一半病人找不到明确病因，称为原发性再障 继发性再障的因素中以药物、化学、物理因素和病毒感染常见。,病因和发病机制,（一）病因 1、化学因素 化学物质（苯及衍生物）和药物 和剂量相关的：抗肿瘤药 和剂量关系不大的：氯霉素等 2、物理因素 X射线、射线、中子射线 与放射强度成剂量依赖性效应,3、生物因素 病毒：病毒性肝炎、EB病毒、HIV等 急性型：肝炎与再障相隔10周 慢性型：间隔时间长 4、免疫因素 胸腺瘤、SLE、类风湿性关节炎 5、PNH： 阵发性睡眠性血红蛋白尿 6、其他：遗传、妊娠、慢性肾衰、严重的甲状腺或腺垂体功能减退症,病因和发病机制,AA与PNH,鉴别要点 AA PNH 出血 多、重 少、轻 感染 较多 较少 巩膜黄染 无 部分有 肝脾肿大 一般无 部分有 血小板 波动小 波动大 感染时WBC 不上升 上升,鉴别要点 AA PNH 网织红细胞 减少 增高 骨髓增生度 减低-重度 减低、活跃、明显活跃 血清胆红素 不增高 轻度增高 Rou，s实验 阴性 阳性 糖水实验 偶阳性 阳性 酸溶血 阴性 阳性 CD55/CD59 正常 减低,（二）发病机制 1、造血干细胞缺乏或有缺陷（种子学说） 包括量和质的改变。CD34+细胞减少，骨髓移植成功后，正常造血功能很快恢复。 2、骨髓微环境缺陷（土壤学说） 造血干细胞的增殖分化有赖于正常造血微环境神经、调控因子、基质及微循环。,3、免疫功能异常（虫子学说） 某些免疫因素可能损伤造血干细胞引起再障，尤其与重型再障有关，用免疫抑制剂治疗有确切效果,临床表现,（一）症状和体征 1、急性型再障 突出表现：出血、感染。发热、贫血等 2、慢性型再障 贫血为首发主要表现 再障急性变（重型再障型）,急性再障,起病急，进展快，在短时间内造成死亡。 1）出血、感染为首发 消化道、泌尿道、眼底出血（失明）、颅内出血，皮肤黏膜广泛出血。内脏出血常发生。 发热：常见口咽部、肛周、呼吸系统、肺感染，严重可致败血症。 2）贫血 初期不明显，呈进行性加重。 3）起病凶险，无特殊治疗，多数死于出血、感染，612月内死亡。,慢性再障,特点： 1）贫血首发，HB很低。 2）出血限于皮肤粘膜，而且也不重 （因有一部分血小板） 3）感染常为呼吸道感染较易控制。 4）病程可数年，数十年。 5）部分病人可急变 （病情恶化，重型再障型）,（二）获得型再障临床分型（表）,（三）实验室检查 1、血象： 全血细胞减少 2、骨髓象： 肉眼观察骨髓液稀薄呈血水样，骨髓小粒减少或不见，脂肪滴明显增多 急性型：有核细胞少、非造血细胞多 慢性型：不一致（沙漠中的绿洲）,临床表现,骨髓象 显微镜下 有核细胞增生低下/ 极度低下 造血细胞（粒、红、巨三系）显著减少或缺乏 非造血细胞(网状、浆、组织嗜碱等细胞）及淋巴细胞增多 如抽到增生灶，有核细胞增生可活跃，但巨核细胞仍减少或缺如，骨髓小粒非造血细胞增多,3、骨髓活检和放射性核素骨扫描 骨髓脂肪变、三系造血细胞和有效造血面积细胞胞均减少 放射性核素摄取量低下甚至消失,临床表现,正常骨髓象（100 有核细胞增生活跃）,再障骨髓象（ 100有核细胞增生极度减低）,正常骨髓象（1000）,再障骨髓象（ 1000）,再障骨髓象（ 1000）,治疗原则,（一）一般治疗原则 查明病因、去除诱因 早期联合治疗，加强支持治疗 预防感染，输血和成分输血 20周岁以下骨髓移植 （二）药物治疗原则 慢性或轻型：首选雄激素。联合免疫抑制剂 急性或重型：免疫抑制剂为主，造血细胞因子,药物治疗,（一）治疗机制 1、免疫抑制剂 抗胸腺细胞球蛋白，ATG 抗淋巴细胞球蛋白，ALG 环孢素A，CsA 肾上腺皮质激素 2、雄激素类药物 机制：刺激肾脏产生EPO，有效率56%。副作用：男性化。,免疫抑制剂,ATG/ALG 属于多克隆抗T细胞抗体，为马或兔免疫血清。ATG以胸腺细胞作为抗原，ALG应用胸导管内或外周血或脾脏内的T细胞作为抗原制备而成。二者均可选择性的减少T细胞，有较强的免疫抑制和细胞毒作用。 主要能够解除活化的T细胞对骨髓造血细胞的抑制， 诱导T细胞释放造血生长因子促进造血。,环孢素A 环孢素A（CsA）在临床上已应用约30年，最初用于器官移植的排斥反应，近15年方用以治疗AA，其作用机理与ATG/ALG不同，它能选择性的阻断依赖Th细胞的免疫应答并能抑制T细胞活化中的IL-2、IL-4、TNF-和IFN-等基因的转录活性，从而恢复正常造血。,糖皮质激素 常选用甲基强的松龙（Mepr），该药血浆半衰期较长，盐代谢作用较弱，可作为ATG/ALG治疗SAA时的辅助药物，剂量应偏低，以防治ATG/ALG的血清病反应。,药物治疗,3、造血因子 直接刺激各阶段造血细胞而起效，一般在免疫抑制剂治疗的同时或以后应用，有促进血象恢复的作用。如；粒细胞集落刺激因子，粒-巨噬细胞集落刺激因子，红细胞生成激素和白介素-3。 4、其他：免疫球蛋白 清除病毒、杀伤淋巴细胞、结合淋巴因子,（二）治疗药物的选用 1、轻型再障 首选雄激素 2、无法进行骨髓移植的重型再障 首选免疫抑制剂，联合用药 （三）治疗药物的相互作用 注意不良反应的叠加,骨髓移植 主要用于重型再障，40岁以下患者。未接受输血，未发生感染者更好。临床多采用HLA配型相同的同种异基因骨髓移植。可使50%-80%的病例长期生存。,其他疗法 脐血输注：妊娠36月的胎肝中存在丰富的多能造血干细胞，因此胎肝细胞输注治疗再障有一定疗效。 脾切除：在慢性病例中，多因反复输血而贫血不能纠正，而红细胞破坏过多是贫血原因，切脾后，贫血可减轻。,预后,慢性再障：治疗后80%病情缓解 重型再障：约1/31/2患者于数月至1年内死亡 死亡原因：脑出血和严重感染,第四节 白细胞减少症 中性粒细胞减少症 粒细胞缺乏症,白细胞减少症 成人外周血白细胞计数4.0109/L 儿童10岁 计数4.5109/L 儿童 10岁 计数5.0109/L 中性粒细胞减少症 绝对数2.0109/L 儿童10岁 计数1.8109/L 儿童 10岁 计数1.5109/L 粒细胞缺乏症 0.5109/L 特征：细菌感染几率升高,病因和发病机制,骨髓中：干细胞池、分裂池、贮存池 多能造血干细胞-粒系定向祖细胞 原始粒细胞-中幼粒细胞 晚幼粒细胞-中性粒细胞 血液中：边缘池、循环池 成熟的中性粒细胞多贮存于骨髓，是血液中的8-10倍，随时释放入血。,病因和发病机制,1、生成障碍 （1）骨髓损伤：正常约1011以上 化学毒物及放射线：化学物苯及其衍生物、二硝基酚、砷等对造血干细胞有毒性作用，X线和中子能直接损伤造血干细胞和骨髓微环境，造成急性或慢性放射损害，出现粒细胞减少。,病因和发病机制,1、生成障碍 （2）药物抑制 抗肿瘤药物和免疫抑制剂都可直接杀伤增殖细胞群，药物抑制或干扰粒细胞核酸合成，影响细胞代谢，阻碍细胞分裂。药物直接的毒性作用造成粒细胞减少与药物剂量相关。其它多类药物亦可有直接的细胞毒性或通过免疫机制使粒细胞生成减少。,1.抗肿瘤药：在肿瘤细胞被杀伤的同时，人体正常的组织细胞也受到损伤，严重者可引起再生障碍性贫血。 2.抗感染药：抗生素、磺胺类、抗结核药、抗疟药 3.免疫抑制剂如硫唑嘌呤、雷公藤等。 4.抗心律失常药普鲁卡因酰胺、心得安、奎尼丁。,5.抗高血压药如利血平、肼苯达嗪、 甲基多巴、开博通。 6.抗甲状腺药如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧 啶、他巴唑、甲硫咪唑 7.解热镇痛药：氨基比林，安乃近、APC、 保泰松、消炎痛 8.抗风湿药如保太松、消炎痛、布洛芬、 青霉胺。,9.抗惊厥药如苯妥英钠、二甲双酮、苯巴比妥 卡马西平。 10.抗精神病药如冬眠灵、三环类抗抑药， 11.抗糖尿病药如甲苯磺丁脲（D860）。 12.利尿药如汞剂、双氢克尿塞、利尿酸。 13.其它左旋咪唑、甲氰咪胍、干扰素、 别嘌呤醇。,病因和发病机制,1、生成障碍 （3）病毒或细菌感染 消耗增加和造血抑制 如伤寒、病毒感染、支原体肺炎、传染性肺炎、粟粒性肺结核等。 （4）生成受抑或衰竭 白血病、再障、先天性粒细胞缺乏、周期性中性粒细胞减少等,2、细胞破坏或消耗过多 （1）免疫相关性： 药物诱发 自身免疫性：自身抗体、T淋巴细胞或自然杀伤细胞作用于粒系分化的不同阶段，致骨髓损伤,粒细胞生成障碍。常见于风湿病和自身免疫性疾病时。 （2）非免疫性： 病毒、败血症、脾亢,病因和发病机制,3、分布异常 循环池边缘池 在疟疾、病毒血症、全身感染、溶血等情况下，粒细胞过多附着于毛细血管壁，致循环池中中性粒细胞数量减少，称为“假性粒细胞减少”。 透析时滞留于肺血管 脾大时，滞留于脾,病因和发病机制,临床表现,（一）症状与体征 白细胞和中性粒细胞减少症 一般无特殊症状，隐匿起病，多表现为一些非特异症状，如头晕、乏力四肢酸软、食欲减退、低热；有些病人容易发生上呼吸道炎症、中耳炎、支气管炎、肺炎和泌尿道感染。,临床表现,（一）症状与体征 粒细胞缺乏症 内科急症、起病急骤、全身症状严重 常突然寒战或畏寒、高热、头痛、关节痛、极度乏力、神志障碍等全身症状严重。常伴有急性咽峡炎、化脓性扁桃体炎、牙龈溃疡、肺炎、直肠炎、肛周脓肿和败血症等严重感染。颌下及颈部淋巴结肿痛，少数可有肝、脾肿大和黄疸。,（二）实验室检查 1、血象 白细胞、中性粒细胞低于正常值下限 粒细胞缺乏时 粒细胞极度降低或缺如 核左移或核分叶过多。 2、骨髓象 粒细胞缺乏时，骨髓内各阶段中性粒细胞极度减少，甚至完全消失.,临床表现,3.粒细胞边缘池的检查： 用同位素DF32P标记自身中性粒细胞进行检查，结果确切，但受条件限制，难广泛开展。 皮下注射肾上腺素0.3mg，中性粒细胞从边缘池进入循环池，持续20-30分钟，正常时中性粒细胞升高一般不超过1.5-2.0109L，若超过或增加一倍，提示粒细胞减少可能由边缘池粒细胞增多引起。,临床表现,治疗原则,（一）一般治疗原则 积极寻找与去除致病因素。 控制感染、治疗原发病 （二）药物治疗原则 早期、广谱、联合、足量应用抗菌药物 用至症状消失45天，败血症2周 加强支持治疗,药物治疗,（一）治疗机制 1、升白细胞的药物 口服：VitB4、鲨肝醇、利可君、脱氧核苷酸钠、碳酸锂 注射：G-CSF、GM-CSF 2、抗生素 内酰胺类、氨基糖苷类 3、肾上腺皮质激素 泼尼松、地塞米松,（二）治疗药物的选用 1、白细胞减少症和中性粒细胞减少症 休息、营养、随访 明显减低有症状者选1-2种升白药物联用 2、粒细胞缺乏症 隔离、支持治疗 1-2种抗生素联用 及早开始造血因子治疗 免疫因素造成的加用糖皮质激素 补充免疫球蛋白,患儿,女,1岁8个月,因“间断发热,淋巴结肿大1年余”入院。 患儿自生后4个月开始反复感染。首先因严重脐部感染,于当地医院积极抗感染治疗及局部外用药物后逐渐好转,但局部留有较大瘢痕。此后又出现反复发热、反复化脓性炎症,如淋巴结炎及牙龈炎等,均予内酰胺类抗生素治疗后暂时控制。入院前8个月,患儿因颈部反复淋巴结肿大,于当地医院行淋巴结活检,结果提示化脓性炎症。期间多次复查血常规均提示中性粒细胞缺乏,为进一步诊治来我院就诊。,门诊查血常规:白细胞5.3109/L,中性粒细胞3%,红细胞4.231012/L,血色素、血小板正常。 实验室检查： 血常规:白细胞4.36.1109/L,中性粒细胞2%6%,中性粒细胞绝对值100200/mm3。红细胞及血小板基本正常。细胞形态无明显异常。骨髓涂片:骨髓增生活跃,粒系原始粒及早幼粒细胞偏高,占7.5%,其他进一步分化阶段粒细胞缺失;嗜酸粒细胞易见。浆细胞增多占4.5%。红系、巨核系正常。C反应蛋白(CRP )84 mg/L,明显升高。血生化大致正常,如何诊断？ 进一步询问病史 患儿无特殊药物、毒物接触史,无自身免疫性疾病、无前驱严重病毒感染和恶性肿瘤,Kostmann综合征 其发病可能与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)结合后的信号传导功能异常有关,造成骨髓早幼或中幼粒细胞发育障碍。临床多见患儿于1岁内因反复严重细菌感染而死亡。本病重组人G-CSF(rhG-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗效果欠佳,有效治疗为骨髓移植。 本患儿生后出现反复严重感染,需予抗生素治疗方可控制,由于经G-CSF治疗后患儿中性粒细胞无明显恢复,故支持本病的诊断。 周期性中性粒细胞缺乏 呈散发或家族性发病,为常染色体显性遗传。大多数患者粒细胞呈中、轻度减少,故仅并发轻度皮肤或口腔黏膜感染。本病周期性造血衰竭的机制未明,但病变似乎在多能造血干细胞水平,可能由于造血祖细胞对造血生长因子反应性降低所致。可累及红细胞系和巨核细胞系祖细胞。rhG-CSF或GM-CSF治疗有效,一般呈良性经过。,第五节 白血病,Leukemia：造血干细胞或祖细胞突变引起的造血系统恶性肿瘤。 指骨髓中某一系列血细胞呈现无控制的过度增生, 浸润体内各组织和器官, 导致以下病理改变组织出血坏死, 机体感染衰竭。 恶性肿瘤的特征: 只增殖, 不分化, 无“接触抑制“, 无节制地繁殖。,异常白细胞和幼稚细胞异常增生 骨髓、肝、脾、淋巴结广泛浸润 白血病与实体瘤不同。 发病情况 我国白血病发病率约为2.76l0万。 在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位(男性)和第8位(女性)， 儿童及35岁以下成人中则居第l位。,病因和发病机制,（一）病因 1、病毒 成人T细胞白血病HTLV-1 2、放射因素 3、化学因素 4、遗传因素 5、其他血液病,病因和发病机制,1.病毒 成人T细胞白血病淋巴瘤(ATL)可由人类T淋巴细胞病毒I型(HTLV1)所致。EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤的关系也已被认识。 证据：1、ATL的T细胞中分离出HTLV-。 2、ATL患者血清检出HTLV-抗体。,病因和发病机制,2.电离辐射 包括X射线、射线、电离辐射等。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，从而导致白血病的发生。,病因和发病机制,3.化学因素 苯以及含有苯的有机溶剂如汽油、橡胶等; 药物如氯霉素、保泰松所致再障的患者发生白血病的危险性显著增高； 乙双吗啉具有极强的致染色体畸变和致白血病作用; 抗肿瘤药物尤以烷化剂被公认为有致白血病作用。化学物质所致的白血病以 ANLL为多。,近年来，居室装修由于它与生活密切相关而成为了一个大众关注的焦点。随着室内装修污染越来越显现出其危害，因而遭受健康伤害的人数也呈上升趋势。据中国室内装饰协会环境检测中心日前透露的数据显示，全国每年由室内空气污染引起的死亡人数已达11.1万人，每天大约有304人。,医学研究证明，因为甲醛等污染导致白血病、肿瘤等各类疾病的患者越来越多。一项调查表明，目前80% 左右的白血病患者跟室内环境污染有关。室内环境的主要污染源是甲醛、苯、氨和放射性物质。其中，甲醛是世界公认的潜在致癌物；苯也是强烈的致癌物；室内空气中氨超标，则会削弱人体对疾病的抵抗能力。此外，来自一些劣质的混凝土、水泥、花岗岩等建筑材料中的放射性元素元素一氡，也成为伤人于无形的“杀手”，我国每年因氡致肺癌约在5万人以上。 一份统计也表明，在一家儿童医院血液病研究所10年收治的1800多名白血病患儿中，有46.7的孩子家里在发病前半年内进行过装修。“装修”不只是与儿童白血病患者有关。调查表明，在近10年的1200多名老年白血病患者中，有54.6的人家中也曾在半年内装修过。,病因和发病机制,4.遗传因素 家族性白血病;单卵孪生子; Downs综合征(唐氏综合征)： 21号染色体三体改变，其白血病发病率达5010万，比正常人群高20倍。 5.其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。,（二）发病机制 基因突变、染色体异常 PML/RAR融合基因早幼粒细胞白血病 BCR/ABL融合基因酪酸激酶活性增高 C-MYC基因激活与过度表达,临床表现,（一）临床分型 根据病程缓急及细胞分化成熟程度： 急性和慢性 根据细胞形态分： 淋巴细胞白血病和非淋巴 1、ALL：急淋（L1、L2、L3） ANLL（AML）：急非淋（M0M7） 2、CML：慢粒；CLL：慢淋；HCL,根据成熟程度和自然病程 急性白血病： 白血病细胞分化差，以原始，幼稚细胞为主 病情发展迅速，预后差，自然病程平均个月 慢性白血病： 白血病细胞分化较好，多为较成熟或成熟细胞 病情发展慢，预后相对好，自然病程可达数年,急性白血病分类 急性淋巴细胞白血病共分L1-L3三个亚型: L1: 原始和幼稚淋巴细胞, 小细胞为主, 预后最好 L2: 原始和幼稚淋巴细胞, 大小不一,以大细胞为主, 预后次之 L3: 原始和幼稚淋巴细胞, 大小较一致,以大细胞为主, 胞浆内有明显空泡,预后最差,急性非淋巴细胞白血病共分M0-M7八个亚型: M0: 急性髓细胞白血病微分化型 M1: 急性粒细胞白血病未分化型；AML M2: 急性粒细胞白血病部分分化型 M3: 急性早幼粒细胞白血病；APL M4: 急性粒-单核细胞白血病；AMMoL M5: 急性单核细胞白血病；AMoL M6: 急性红白血病；AEL M7: 急性巨核细胞白血病；MKL,慢性白血病 慢性粒细胞白血病（CML） 外周血和骨髓细胞中大量晚期粒细胞增生 90%有Ph染色体 可分为慢性期、加速期 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 淋巴细胞肿瘤样增殖、淋巴结肝脾肿大 分为三期：颈、腋下、腹股沟、肝、脾 A：无贫血和血小板减少，累及三个以下 B：无贫血和血小板减少，累计区域大于三个 C：有贫血和（或）血小板减少 毛细胞白血病（HL）,毛细胞是恶性B淋巴细胞；除骨髓造血功能衰竭外，尚有脾功能亢进因素所致。 毛发样凸出物 的白血细胞积聚,我国白血病现状： 白血病发病率2-3/10万，逐年增高！ 低于欧美，同亚洲国家相近 急性多于慢性（5.5:1），急非淋多于急淋（成人儿童），慢粒远多于慢淋。 注：骨髓象检查是确诊白血病的重要依据 增生活跃或极度活跃，某一系列异常的原始细胞和幼稚细胞高度增生，占骨髓有核细胞的30%以上。,（二）症状和体征 1、急性白血病 症状： （1）贫血： 进行性贫血 白血病细胞的扩增排挤以及产生抑制因子 （2）出血：血小板减少所致 （3）发热：继发性感染或肿瘤热 体征： 肝脾大；淋巴结肿大、CNS浸润、骨关节疼痛 2、慢性白血病 多无明显症状,淋巴结和肝、脾大 淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞 ALL。白血病患者可有轻至中度肝、脾大，除CML急性变外，巨脾罕见。 骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。,中枢神经系统白血病(CNSL) CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在治疗后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起CNSL。以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和M2。临床上轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。,眼部 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。 口腔和皮肤 AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。,睾丸 睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。 此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。,慢性粒细胞白血病,临床表现 起病缓慢 缺乏特异性表现 巨大脾脏 胸骨压痛 白细胞明显增高,慢粒：病程演变 慢性期: 1-3年， 病情稳定， 血及骨髓原始细胞小于10% 加速期：数月-数年， 病情快速进展，血及骨髓原始细胞大于10% 急变期：数月，预后极差，骨髓中原始细胞大于等于20%，或血中原+早大于30%，或骨髓中原+早大于50%,慢淋： 淋巴细胞蓄积，以广泛淋巴结肿大和中度脾大较为突出。 类似成熟淋巴细胞，但是免疫功能不全,治疗原则,（一）一般治疗原则 1.抗肿瘤化疗是最有效的方法 化疗的目的和不良反应 化疗方案个体化 2.支持治疗 防止感染、促进免疫功能的造血功能恢复、防止化疗并发症、控制出血、维持营养、积极心理治疗。,（二）药物治疗原则 化学治疗的目的：减少并最终杀灭体内异常增殖的白血病细胞，同时保护正常造血细胞，以恢复骨髓造血功能，达到病情完全缓解，并延长患者生存期。 两个阶段： 诱导缓解和缓解后治疗（2周后）,完全缓解（CR）：白血病症状和体征消失 血象：Hb100g/L（男性）或90g/L（女性及儿童）；中性粒细胞绝对值1.5109/L，血小板 100109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。 骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞5%，红细胞及巨核细胞系列正常。,化疗原则： 1、早期：正常造血功能易于恢复 2、联合：不同周期、机制与毒副作用 3、充分：7-10天一疗程 4、间歇：2-3周，有利于正常造血 5、阶段： 完全缓解巩固缓解维持缓解 1011-1012 109-1010 104,药物治疗,（一）常用药物分类 1、干扰核酸合成的药物 抗代谢药 2、影响蛋白质合成的药物 3、与DNA结合影响基本结构和功能的药物 4、影响激素平衡的药物 5、诱导细胞分化和调亡的药物 周期特异性和周期非特异性药物,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化,MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成,Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能,门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成,5-FU： 抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂： 与DNA交叉联结,长春碱： 抑制微管的功能,放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷： 抑制DNA拓朴酶II； 抑制RNA合成,（二）治疗机制 1、直接与DNA发生共价结合 2、干扰DNA生物合成 3、插入DNA双螺旋形成非共价结合物 4、抑制有丝分裂 5、抑制蛋白质合成 6、诱导白血病细胞分化成熟 7、影响脂肪酸代谢,（三）治疗药物的选用 1、急淋 （1）诱导缓解治疗： VP方案：长春新碱和泼尼松 VLP（门冬酰胺酶）；VDP（柔红）；VLDP （2）巩固强化治疗：6个疗程 1、4：原诱导方案 2、5：VP-16+Ara-C 3、6：大剂量甲氨蝶呤，并补充亚叶酸钙,对中枢浸润白血病： 预防：CR后1-2周，鞘内注射甲氨喋呤+地米 治疗：甲氨蝶呤+地米；阿糖胞苷 （3）维持治疗：3年 强化治疗间歇期： 每月6-MP，连用7天，间歇3天； MTX，连用7天，间歇9天； CTX，连用7天，间歇3天。交替维持治疗,2、急非淋： （1）诱导缓解治疗： DA；HOAP；HA 维A酸、三氧化二砷可使M3白血病诱导缓解 （2）巩固强化治疗： 原诱导方案4-6疗程或其它；不进行维持治疗 CNS白血病预防同ALL （3）诱导分化治疗 急性早幼粒细胞白血病（M3） 维A酸（ATRA）：CR率80% 较为安全 三氧化二砷（As2O3）：诱导分化与凋亡 适用于ATRA无效的难治和复发的M3,有条件者、低于45岁可作骨髓移植或 干细胞移植。 造血干细胞移植（HSCT）：对患者进行全身照射、 化疗和免疫抑制预处理后，将正常供体或自体的造血 细胞（HC）经血管输注给患者，使之重建正常的造血 和免疫功能。 HC包括造血干细胞（HSC）和祖细胞。 HSC具有增殖、分化为各系成熟血细胞的功能和自我 更新能力，维持 终身造血。,急性白血病,造血细胞的来源 一、骨髓 二、外周血 通常情况下，外周血液中的HC很少。 三、脐带血 移植后复发 部分患者移植后复发，多发生于移植后3年内，复发者治疗较困难，预后也较差。,预后,急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓解以至长期存活。对于ALL，19岁且白细胞50X109L者预后最好，完全缓解后经过巩固与维持治疗，5070的患者能够长期生存至治愈。女性ALL的预后好于男性。 年龄较大与白细胞计数较高的AL患者，预后不良。,3、慢粒 大多可CR Median Survival Time约40个月，无明显改善 联合化疗只适用于中高危病例 （1）白消安 （2）羟基脲 首选 （3）阿糖胞苷 无交叉耐药，可控制病情 （4）-干扰素 合用抑制Ph阳性细胞 （5）甲磺酸伊马替尼：针对BCR-ABL,白消安(马利兰) 作用于早期祖细胞，用药2-3 周血白细胞才开始减少，停药后白细胞减少可持续24周。故应掌握剂量。用药过量往往造成严重的骨髓抑制，且恢复较慢。 个别患者即使剂量不大也可出现骨髓抑制，应提高警惕。长期用药可出现皮肤色素沉着、精液缺乏及停经、肺纤维化等。,羟基脲(HU) 为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，但持续时间短。用药后两、三天白细胞即迅速下降，停药后又很快回升。 可以使癌细胞集中在G1期，增强细胞对放疗的敏感性 为当前