氟喹喏酮药物不良反应解析课件

氟喹喏酮药物不良反应解析,四川南充市中心医院 李胜前,药物治疗是整个医疗活动最重要的部分，药品安全贯穿药品使用的始终。,药品不良反应（已知、未知） 药品质量 说明书,不合理用药 认知局限 用药差错,处方执行 用药监护,药品调配 处方审核 用药指导,影响药物临床应用安全性的因素,典型病例一,患者，女，60岁，农民，2009年2月确诊为“肺结核”，给予“利福平+乙胺丁醇+异烟肼”三联抗结核治疗。 2010年2月复查胸片，肺部有空洞形成，诊断：复治性结核，加用司帕沙星，服药10天后，患者出现皮肤瘙痒，未引起重视，继续用药3天，皮损程度进行性加重，全身皮疹，尤以颜面部、手背部等暴露部位皮肤皮损严重，有渗液。,是否为药物所致？ 何种药物所致？,司帕沙星引起的光毒性反应可能性大,既往用药：“利福平+乙胺丁醇+异烟肼”未发生皮疹； 加用司帕沙星期间有足够光照时间（ 2010年2月底，3月初）； 皮损部位以暴露部位皮肤为甚； 喹诺酮类抗菌药所致的特殊ADR光毒性反应，临床表现为：通常发生在暴露在光照下的皮肤区域急性发病，类似于晒斑，照射部位出现红斑、丘疹、脱屑和小水疱，可发展至非照射部位，多在用药后3d左右出现； 司帕沙星结构与光毒性有关。,R5位主要影响光毒性,光毒性强度的影响次序大致为：CH3 H NH2,母核的8位引入氟原子会引起光毒性，氟罗沙星、洛美沙星或司帕沙星由于它们的结构中8位均由氟取代，所以通常有很高的光毒性。,司帕沙星的光毒性与结构有密切关系,氟罗沙星,克林沙星洛美沙星、氟罗沙星司帕沙星曲伐沙星依诺沙星 培氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星加替沙星,总发生率0.5-3%，严重的ADR1%,患者，女，74岁，因“恶心、呕吐、腹痛、腹泻1天”于7月28日入院。 入院诊断：急性胃肠炎。 治疗： “0.9%生理盐水 250ml +甲磺酸帕珠沙星 0.5 ivgtt qd”抗感染治疗； “胃复安 10mg im”止吐 补充水、电解质,典型病例二,7月30日（入院后第三天）：患者呕吐、腹痛症状减轻，大便次数减少2次/天，性状微稀，体温正常。但患者感双足脚跟疼痛，双足脚跟不敢着地，查体：双足跟腱局部压痛，无红肿；右足正侧位X线片未见异常，查抗“o”、类风湿因子均正常，经风湿免疫科会诊排除类风湿性关节炎； 7月31日（入院第4天):患者双足脚跟疼痛加重，否认近日外伤史， 综合分析，考虑与帕珠沙星有关，停用，嘱患者卧床休息，局部热敷，余医嘱不变。 8月3日（停药3天后）：患者疼痛症状消失。,帕珠沙星( Pazufloxacin) 为氟喹诺酮类抗菌药物，临床用于治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的感染性疾病；帕珠沙星不良反应发生率约为3.62% 5 ，常见的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹胀等胃肠道症状，失眠、头晕、头痛等中枢神经系统症状，心脏毒性，肝、肾损害，血糖异常、静脉炎及皮疹瘙痒过敏6。 跟腱炎是帕珠沙星较罕见（1/1000）的不良反应，如发现和处理不及时可致跟腱撕裂。,回顾分析,帕珠沙星引起跟腱损伤的机制可能与以下因素有关7,8： (1) 喹诺酮类药物破坏跟腱细胞结构，导致跟腱细胞退行性病变，细胞质内因细胞器(线粒体、内质网) 膨胀而多发空泡，形成巨大的囊泡；细胞核密度增高，染色质挤成散乱的半点，细胞与细胞外基质分离，纤维直径降低、胶原纤维之间的距离增加。 (2) 喹诺酮类药物影响跟腱蛋白的合成，抑制跟腱聚糖蛋白的合成，对胶原有氧化应激作用。 (3)在软骨组织中，药物分子的C3羧基以及C4羰基与Mg2+形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部Mg2+缺乏而致软骨损伤。 （4）患者年龄大（60岁）和联用糖皮质激素类药物9,10，是帕珠沙星等氟喹诺酮类药物所致跟腱损伤的危险因素。,喹诺酮类抗菌药物分类,第一代（1962-1969）：萘啶酸 第二代（1969-1979）：吡哌酸 第三代（1980-1996）：氟喹诺酮类。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： （1）单氟化物：诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星； （2）双氟化物：洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星 （3）三氟化物 第四代（1997-今）莫西沙星、加替沙星,喹诺酮类抗菌药物抗菌谱,在C6位引入氟后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，组织浓度增高，t1/2延长，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性,在N1位引入环丙基等使抗菌作用提高,氧氟沙星,环丙沙星,喹诺酮类是纯化学合成的抗菌药；新开发的药物在母核4-喹诺酮的1，5，6，7，8位引入不同的基团，得到各种喹诺酮类药,母核,C7位引入哌嗪环，明显增强了抗铜绿假单胞菌的作用（诺氟、环丙、氧氟、左氧、依诺、培氟、司帕、洛美、氟罗、加替 ）； C8位引入氟或氯，口服吸收增强，体内抗菌活性增强，既保持了抗革兰阴性杆菌的作用，而抗革兰阳性菌作用加强，对厌氧菌、支原体、衣原体有一定的作用。（司帕、克林、洛美）； C8位引入甲氧基（加替、莫西）:,依诺沙星,诺氟沙星,环丙沙星,依诺沙星,氧氟沙星,培氟沙星,氟罗沙星,莫西沙星,加替沙星,氟喹诺酮类抗菌药物安全性,CNS: 眩晕 (TVA 11%, GAT 3%), 失眠 (OFX), 中风 (LOM), 头痛 (GAT 4%),Heart: QT间期延长 (SPX, GRX),胃肠道： 恶心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹泻 (GAT 4%),皮肤: 光毒, 潮红 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/ 跟腱撕裂 (all),胃肠道症状： 恶心、呕吐、上腹部隐痛，剂量越大，发生率越高（2-20%），其机制是对消化道的化学性刺激所致。 产生消化系统不良反应的药物排列顺序为： 氟罗沙星曲伐沙星司帕沙星 依诺沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星氧氟沙星,中枢神经系统毒性 由于氟喹诺酮类药物有较高的脂溶性，组织渗透力强，脑脊液中浓度高；可透过血脑屏障进入脑组织对中枢神经系统产生毒性作用，应用后可出现头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠（5%），诱发惊厥、癫痫、精神异常（0.5%），仅次于胃肠道，是可逆的。 机制：脂溶性；分子结构中7位的哌嗪环与GABA受体拮抗剂部分结构相似，通过竞争结合GABA受体位点，抑制脑内抑制性递质- 氨基丁酸与其受体结合（不仅使-氨基丁酸从自主神经末梢释放减少，而且可竞争抑制-氨基丁酸与突触后受体的结合）从而增加中枢神经系统的兴奋性。 单用本类药物、或本类药物与茶碱或非甾体抗炎药合用时，均可发生。 氟罗沙星诺氟沙星司帕沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星,心脏毒性： 罕见（1/1000），但后果严重；可见QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）、室颤等； TdP临床发生率依次为司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星,肝损害 喹诺酮类药物临床常用量在人体少有肝脏不良反应，肝酶（AST、ALT、ALP）升高发生率2%-3%。 肾损害 经肾脏排泄，血肌肝轻度升高，严重的可引起结晶尿（喹诺酮类药物结构中有羧基，在中性和碱性尿液中溶解性差，容易在肾小管中形成结晶、碱性环境、老弱病人、肾疾病疾人更易出现）。预防：最好保持每日尿量1500mL以上。 血尿、间质性肾炎，甚至可诱发急性肾功能衰竭（年龄大多为50岁以上，尤其65岁以上的患者）。少见。,常用氟喹诺酮类的药动学参数,对血糖的影响 FQNs可引起血糖代谢紊乱，包括低血糖或高血糖，以加替沙星的表现最突出。,正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星（600mg/d），3-4天,8名患者出现恶心、呕吐,2人心动过速，出现头痛,血中茶碱的浓度为20-41ug/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。,典型病例三,回顾分析,氨茶碱治疗范围窄，容易出现中毒。氨茶碱在体内代谢为茶碱，由茶碱发挥治疗功效。一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20ug/ml，血药浓度与支气管扩张程度呈正相关。伴随着茶碱浓度的升高，不良反应出现的频率也增加。茶碱浓度到20ug/ml以上时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头痛，心悸等，然后出现心律失常，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。,喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高。大部分的茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1,3-二甲基尿酸从尿中排泄。茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性的抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律失常、痉挛等）。,选择-内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素或沙星类对CYP影响小的沙星类，如莫西沙星、加替沙星。,提示,氨茶碱和依诺沙星配伍用，使茶碱浓度明显升高，合用时应减少氨茶碱用量25%33%，并监测茶碱血药浓度。,肝药酶大小影响：依诺沙星环丙沙星司帕沙星氟罗沙星左氧氟沙星加替沙星,氟喹诺酮类抗菌药物安全性,氟喹诺酮类药物临床应用注意事项,卫办医政发200938号：严格控制氟喹诺酮类药物临床应用，严格掌握适应症。 经验性治疗：肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染； 其他感染性疾病治疗：要在病情