缺血性脑血管疾病的溶栓相关治疗课件

1,缺血性脑血管疾病的溶栓治疗,2,临床溶栓治疗,溶栓治疗脑梗塞最早于1958年。80年代初期，Zeumer率先重新开始溶栓治疗脑梗塞。 近10年来，AMI溶栓治疗取得了成功，使其死亡率下降了2050%； 复习以往文献发现，过去脑梗塞溶栓治疗时间太晚，常常超过6小时； 近年在溶栓治疗开始于脑梗塞6小时以内者，获得了戏剧性成功。,3,病理生理,脑梗塞的病理生理为： 血栓形成 动脉受阻 血液动力学紊乱 治疗脑梗塞： 改善缺血脑组织供血 保护缺血脑组织,4,脑栓塞闭塞动脉自然开通,1958年Lehrer首先报告脑梗塞的动脉闭塞后可自然开放，1/5在发病24小时内，1/3在发病后48小时以内，4/5在1周内开放。发病1小时内自然开放的较少。脑梗塞一半出现血管再灌通。说明溶栓仅仅是使闭塞的动脉提前再通、使缺血脑组织提前供血，减少脑细胞坏死或损伤。,5,脑栓塞后出血的自然发生率,文献报告脑梗塞后发生大量出血约5%，少量出血约1545%。结果几乎脑梗塞后都有出血。VON Kummer报告41例脑梗塞者，每例作411次，结果第一周有19%并发出血，第二周为57%，第三周为80%，第四周为86%，但临床上无明显加重，与溶栓后并发脑出血的发生率比较，两者无显著差异。,6,脑梗塞溶栓后动脉再闭塞,目前从冠心病AMI患者资料看，AMI溶栓后发生再闭塞率为8.013.5%。而脑梗塞尚无此资料。学者们提出溶栓后48小时才可抗凝，但已晚矣。,7,再灌注损伤,缺血组织在再灌注后不可避免地出现再灌注损伤，但是其损伤远远轻度于缺血时损伤。通常脑梗塞发病12小时以内，缺血脑组织之动脉重新开放再灌注损伤不大，但12小时以后则可发生再灌注过度，表现为脑水肿。,8,血管形成机制,有关血液发生在血管内血栓形成的机制目前尚不十分明了。但学者们提出血管内皮损伤学说似乎较为大家所接受。各种血管内或外源性病因（高血压、糖尿病、高粘血症、机械、化学、生物、免疫及代谢产物等）致使血管内皮细胞受损，一方面促使血小板粘附于受损血管内皮细胞，产生血小板爆布现象；另一方面通过激钛酶原作用于凝血因子而发生血栓形成。,10,血小板爆布现象在血栓形成中作用,高血压、糖尿病、高粘血症、机械、化学、生物、免疫、代谢,血管内皮受损,血小板膜IB 血浆因子VIII微纤维 胶原,血小板粘附于受损内皮,血小板释放ADP,PAG12 PA1,血小板内,磷脂酰丝氨酸 磷脂酰乙醇胺,血小板表面,PF4 球蛋白质 儿茶酚胺,PF3,TXA2,PF5+凝血酶原,凝血酶,形成血小板聚集第一相,TXA2,血小板聚集第二相,血小板膜上Gp II b Gp IIIa + 纤维蛋白原 + Ca+,11,凝血系统与纤溶系统的相对平衡,凝血系统,血浆因子 组织因子,凝血酶原激活物,血小板,凝血酶原,凝血酶,抑制物,抑制物,纤维蛋白物,纤维蛋白,FDP,纤溶系统,血液激活物原,纤溶酶原,抑制物,抑制物,血液激活物,激活物,纤溶酶,12,纤溶系统及其被激活,人体血液内存在纤溶系统。血栓的主要成份是纤维蛋白将血液有形成份（血小板、红细胞及白细胞）网络而成。一旦纤维蛋白被溶解，完整的血栓便崩解为碎片。目前各种溶栓疗法都是通过药物把血栓中的纤维蛋白溶解。体内溶栓系统的作用机理： 将纤溶酶原转变成纤溶酶 纤溶酶将纤维蛋白分解,13,有关纤溶系统的成份,14,纤溶酶的形成机理,正常人血中纤溶液酶含量甚微，是无活性的，即使有少量纤溶酶原转变成纤溶酶，但也迅速被纤溶酶抑制物所中和。当血管壁损伤或血液郁滞时，局部血凝活性增高，导致血小板聚集，纤维蛋白沉积，形成血栓。就在血栓形成之时，纤溶系统也既启动。,15,tpA启动,此时tpA结合在血凝块上，形成tpA纤维蛋白-纤溶酶原复合物，tpA活性剧增，纤溶酶原迅速被激活成纤溶酶。纤溶酶又将单链tpA装化成双链tpA，加速纤溶酶原激活。,16,纤溶放大效应,此时部分纤维蛋白降解，使纤维蛋白露出更多的纤溶酶原和tpA的结合位点，能吸收更多的纤溶酶原和tpA，导致纤溶酶原更多的被激活。,17,单链UK启动,正常时单链UK无活性。在纤维蛋白降解纤溶酶原抑制物（PAI）后，单链UK被激活而转为双链UK，后者又激活纤维蛋白上的纤溶酶原，导致纤维蛋白或血栓溶解。,18,血栓溶解,纤溶酶介导溶栓 非纤溶酶介导溶栓,19,溶栓药物,链激酶 tpA 尿激酶 降纤酶,20,链激酶,SK本身无酶活性，但与纤溶酶原形成11（分子）、稳定的、非共价结合成复合物，使纤溶酶原活性位点暴露，使纤溶酶原560（精氨酸）与561（缬氨酸）之间肽链断裂形成纤溶酶，启动纤维蛋白溶解。在纤维蛋白存在时其活性增加。,21,链激酶,链激酶是-溶血性链球菌代谢产生的一种蛋白质，医用链激酶是从-溶血性链球菌培养液提取后冷冻干燥，分子量47000。 动力学：生物半衰期8225分钟，清除率为10.88.8ml/min，在60小时中持续静脉输给SK，其血液浓度有进行性降低现象，因而其药动学存在时间依赖性。SK在体内清除存在两个时相，第一时相的半衰期1117分钟，此时为特异性抗体清除；第二时相半衰期为83分钟，为非抗体介导清除。,22,链激酶,临床应用：急性心肌梗塞、肺栓塞、脑血栓形成 禁忌症：活动性出血性疾病及手术后，对链激酶过敏者 副作用：出血；具有抗原性可致过敏反应,23,tpA（组织型纤溶酶原激动剂）,tpA是纤溶酶原激活剂，存在于正常人心脏、子宫和肺组织中。分子量70000。临床应用的tpA是从人黑色素瘤细胞培养液中纯化提取的。现应用DNA重组技术生产tpA为rtpA。其分双链型即rtpA-Tc及单链型即rtpA-Sc。临床应用中rtpA-Sc转变为rtpA-Tc。,24,tpA（组织型纤溶酶原激动剂）,tpA在人体血液中与血液中纤溶酶原有特异性亲和力，在纤维蛋白存在时其激活纤溶酶原作用明显增强。tpA所产生纤溶过程是纤维蛋白特异性作用。其主要作用是通过tpA的赖氨酸结合位点与纤维蛋白结合的。其作用快、有效，很少发生全身性纤溶酶原激活的副作用出血。,25,tpA（组织型纤溶酶原激动剂）,动力学 起始半衰期34分钟，终末半衰期约30分钟。血浆清除率约40升/小时。,26,尿激酶,尿激酶是从男性尿中提取物。其分子量由低分子（3300道尔顿）与高分子（5400道尔顿）组成，低分子尿激酶由高分子尿激酶裂变而成。高分子尿激酶较低分子尿激酶更具溶栓作用。,27,尿激酶,尿激酶在体内半衰期为146分钟。从肾小球上皮形成，尿中排出。其作用机理是尿激酶直接作用于纤溶酶原中560位缬氨酸与561位赖氨酸，使其链被打断，激活了纤溶酶，而后作用于纤维蛋白原，再作用于纤维蛋白，使之转化为可溶性的多肽。尿激酶亦可直接作用于纤维蛋白之链，使之成为可溶性多肽。,28,尿激酶,动物试验与人体临床应用证实其具有溶栓作用，为国内冠心病、心肌梗塞及脑血栓形成的首先溶栓药物，其最大副作用是使人体纤溶系统激亢，导致出血，内脏（包括消化道、胆等）出血。其出血与用药剂量有关，国外报告，一次用量超过100万u，其出血率达30%以上。,29,尿激酶溶栓作用,Pg(纤溶酶原),Pm(纤溶酶),抗Pm和Pm复合物(无活性),UK,Pm,抗Pm,抗Pm,Pg,凝血因子,Pm,V、VIII降解,出血及凝血障碍,Pg Pm 纤维蛋白 FDP,纤维蛋白 ,30,降纤酶,是从蝮蛇或白眉蝮蛇毒液中提取物，其分子量为54000道尔顿，其前身即第一、二、三代为蝮蛇抗栓酶，其日本产品为东菱克栓酶。 降纤酶在体内半衰期为4小时,31,降纤酶,作用机理： 增强t