糖皮质激素2011课件

1,PHARMACOLOGY,第六篇 内分泌药理学,王 巧 云 ,2,内分泌系统,内分泌系统的经典概念是指一群特殊分化的细胞组成的内分泌腺，它们包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、胰岛、胸腺及松果体等。这些腺体分泌高效能的化学物质（激素），经过血液循环而传递化学信息到其靶细胞、靶组织或靶器官，发挥兴奋或抑制作用。,3,一般概念,激素是内分泌腺或组织分泌的高效能的有机化合物，分泌量甚少，故在体液内含量极低，一般每100ml体液中仅含有毫微克（ng）或微微克（pg），但效能很高。,4,Chapter 31 肾上腺皮质激素类药物 Chapter 32 甲状腺激素及抗甲状腺药物 Chapter 33 胰岛素及口服降糖药物,主要内容,5,31章 肾上腺皮质激素类药chapter31Adrenocortical Hormone Drugs,6,肾上腺皮质激素(简称为皮质激素)是由肾上腺皮质分泌多种激素。,球状带:盐皮质激素 束状带:糖皮质激素类 网状带:性激素类,7,虽然从动物的肾上腺可提取天然的激素，但现在所用的糖皮质激素(甾体抗炎药)，均是人工合成。 1、常用糖皮质素:,第二节 糖皮质激素,8,常用糖皮质激素类药物的比较,9,2、活性基团的变化 各种糖皮质激素的主要差别在于其作用持续时间，盐皮质激素样活性大小和抗炎作用强度等方面。 随着抗炎强度增加，药物的半衰期和作用持续时间延长。,10,药理作用及应用,1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,11,药理作用及应用,肾上腺皮质及脑 垂体前叶功能减 退的替代疗法,类肾上腺 皮质功能 亢进综合征,12,13,药理作用及应用,抑制炎性介质 PGs、LTs和细 胞因子ILs、 TNF的转录 诱导ACE，缓 激肽降解 抑制 NOS，NO 合成 抑制胶原蛋白 和成纤维细胞 增殖,严重急性感染 如中毒性菌痢、 暴发型流脑、 败血症、严重 肝炎、流行性 腮腺炎等 防止炎症后遗症， 如脑膜炎、心包 炎、关节炎等， 防止粘连及瘢痕 形成，减轻后遗症,不能消除病 因，抗炎不 抗菌机体的 防御功能， 致感染扩散， 必须与足量 有效的抗菌 药合用,14,抑制炎症早期渗出炎性细胞浸润和渗出,水肿,毛细血管扩张改善红, 肿, 热, 痛等症状; 抑制炎症后期增生毛细血管和纤维母细胞增生,肉芽组织生成防止粘连及瘢痕形成；,但降低机体防御功能感染扩散，创口愈合延迟,有利方面,不利方面,抗炎双重性,15,16,用于严重急性感染注意,使用原则： 1、早期使用 2、大剂量 3、短疗程 同时合用足量有效的抗菌药物,17,药理作用及应用,抑制巨噬细胞吞 噬和处理抗原； 破坏和解体淋巴 细胞淋巴细 胞； 大剂量抑制B细 胞转化成浆细胞 抗体生成； 增强了TS抑制 B细胞的作用,自身免疫性疾病: 风湿热、风湿及 类风湿性关节炎 、皮肌炎等 过敏性疾病： 荨麻疹、过敏性 鼻炎等 局部应用治疗 接触性皮炎、 湿疹、牛皮癣等 器官移植排斥反应,不能改 变免疫 体质或 消除病 因，仅 缓解症 状，停 药后易 复发,18,药理作用及应用,稳定溶酶体 膜 内致 热原释放 抑制体温调 节中枢对致 热原的反应,19,药理作用及应用,20,抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素,21,四多一少,药理作用及应用,22,药理作用及应用,23,药理作用及应用,四抗一降，四谢一胖，神消血液，临床莫忘。,24,【作用机制】,25,【作用机制】,糖皮质激素特异性受体(GR): 可溶性单链多肽组成的磷蛋白,1. 含碳末端: 与糖皮质激素的结合部位; 2. 受体中央: 受体与特异性DNA相互作用部位, 有两个锌指(zinc finger), 各结合4个半胱氨酸； 3.含氮末端(1): 与DNA结合后的转录性基因转移活化 以及与其他转录因子的结合; 人GR结合功能区中: 2影响受体进入核内。,GR受体结构上的功能部位：,26,皮质激素受体功能区示意图,27,GC分泌入血 皮质激素运载蛋白(CBG)结合靶细胞胞浆内糖皮质激素受体(GR)结合 GR与抑制性蛋白质解离GR活化激素-受体复合物靶细胞核内, 1. 与靶基因启动子(promoter)序列中糖皮质激素反应成分(GRE)、或负性反应成分(nGRE) 结合靶基因mRNA转录增加(诱导)或减少(阻遏) 改变靶组织蛋白质合成水平抗炎，抗免疫效应。, 2. 与其它转录因子TIF, AP-1, NF-B相互作用调节靶基因转录抗炎，抗免疫效应。,28,(2) 骨质疏松与骨缺血性坏死:,(3) 伤口愈合延迟：,29,其他：负氮平衡； 骨质疏松； 食欲增加； 低血钾； 高血糖倾向； 消化性溃疡； 欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）,30,2. 诱发或加重感染：,机体防御能力,且无抗菌作用诱发感染或使体内潜在病灶扩散如病毒，霉菌，结核病灶等与有效抗菌药物合用。,31,32,（二）、停药反应,1.医源性肾上腺皮质功能不全,(1)长期应用负反馈 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统垂体前叶ACTH分泌内源 性激素分泌功能,肾上腺皮质 萎缩。,33,（二）、停药反应,1. 医源性肾上腺皮质功能不全：,(2)突然停药外源性激素, 内源性皮质激素分泌不足肾上腺皮质功能不全:恶心,呕吐,食欲不振, 肌无力, 低血糖, 低血压; 应激状态时更易出现。,(3) 长期应用时应注意： 1) 缓慢减量, 不可骤然停药； 2) 应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法； 3)在停药数月或更长时间内如遇应激情况(如感染, 外伤,出血,手术等)，应及时给予足量糖皮质激素。,34,2. 反跳现象与停药症状：,长期用药减量过快或突然停药使原病复发或加重 病人对激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致。,(2) 停药症状: 长期用药减量过快或突然停药出现原来没有的症状(如肌痛, 肌强直, 关节痛, 疲乏无力, 情绪消沉,发热).需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药.,(1) 反跳现象:,35,【用法及疗程】,1. 大剂量突击疗法:,用于危重病人的抢救,一般不超过3-5天, 可突然停药。,2. 一般剂量长期疗法：,用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病， 显效后不能突然停药, 应逐渐减至最小维持量, 持续数月,36,4. 小剂量替代或补充疗法：,用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病及肾上腺皮质次全切除术后。,5. 局部用药：,用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松及泼尼松龙等,37,第三节 促皮质素及 皮质激素抑制药,38,一、促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平,39,二、皮质激素抑制药,米托坦 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮 抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松,40,思考题: 1糖皮质激素的药理作用、临床用途和应用目的是什么? 试分析糖皮质激素的作用机制及其临床应用中有利与不利方面。 2病毒性感染能否用糖皮质激素治疗?为什么? 3. 结核性胸膜炎用糖皮质激素的意义何在? 应用时应注意哪些问题?为什么? 4. 糖皮质激素有哪些主要不良反应? 试分别叙述产生这些不良反应的原因和应用注意事项。,41,思考题:,5.哪些病人不宜应用糖皮质激素?为什么? 6.为何长期服用糖皮质激素的人不能突然 停药? 7.临床常用的糖皮质激素制剂和用法有哪些?隔日疗法有何好处? 8.简述促皮质激素及皮质激素抑制药的作用与用途。,42,激素的逐一发现并提出激素这一科学概念，是在本世纪初开始的。 1901-1904年Takemine，Aldrich和Abel第一次分离出肾上腺素，Stoltz合成了这种激素。与此同时，W.Bayliss和E.Starling首先提出激素这个概念。50年代初期，随着分子水平生化研究的发展，激素分子水平的研究也不断取得新的成果。1953年F.Sanger等人首先完成了胰岛素A，B链的氨基酸序列测定。同时有人人工合成了催产素和加压素。1965年我国生化工作者