结直肠癌的辅助化疗课件

结直肠癌的辅助化疗,林俊忠 中山大学肿瘤医院 结直肠科 2012.07.番禺,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介 哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 用什么做辅助化疗？药物和方案 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 辅助化疗的其他问题 直肠癌的辅助化疗 老年人的辅助化疗 靶向药物在辅助化疗中的应用,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介 哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 用什么做辅助化疗？药物和方案 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 辅助化疗的其他问题 直肠癌的辅助化疗 老年人的辅助化疗 靶向药物在辅助化疗中的应用,结肠癌辅助化疗的历史简介,1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 .辅助化疗进入5-FU时代 1990 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术 1998 5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须 1998 5-FU/LV：6 个月 = 12 个月 1998 LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加 1998 每周方案疗效 =每月方案 2001 FU化疗获益：老年人 = 年轻人 2002 5-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当 .辅助化疗进入后5-FU时代： 伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介 哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 用什么做辅助化疗？药物和方案 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 辅助化疗的其他问题 直肠癌的辅助化疗 老年人的辅助化疗 靶向药物在辅助化疗中的应用,哪些患者群体需要辅助化疗？适应证,*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,5-FU为基础的辅助化疗延长了/期结肠癌的DFS,1. IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:93944 2. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:187987 3. QUASAR Group. Lancet 2000;355:158896 4. Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903,3年DFS (%),观察1,5-FU/大剂量 LV (Mayo)2,5-FU/l低剂量 LV (Mayo)3,LV5FU24,/期结肠癌,6 月 5-FU/LV (Mayo)1,辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关,Cill et alJ Clin Oncol 2004;22 :1801,辅助化疗适应证：期化疗的争议,Moertel et al. J Clin Oncol 1995; 2. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999 3. Benson et al. J Clin Oncol 2004; 4. Mamounas et al. J Clin Oncol 1999; 5. Taal et al. Br J Cancer 2001；6. Meta-analysis group. J Clin Oncol 2004 7. Gill et al. J Clin Oncol 2004;8. Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246,支持期肠癌辅助化疗的证据越来越多； 总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗的获益和风险。 目前不应该争议期该不该化疗，而是应该来探讨期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能： 高危患者的界定：“高危” 化疗疗效预测指标的研究： MMR（Mismatch Repair）,辅助化疗适应证：期化疗的争议,高危II期：是否应辅助治疗?,辅助化疗可以令部分高危患者获益 T4肿瘤 组织学分级差 (3/4级的病灶) 脉管或神经浸润 肿瘤周围淋巴结受累 肠梗阻 局部穿孔 手术切缘阳性或不确定 切除的淋巴结数量不足 (12) 术前CEA升高？ MOSAIC是迄今为止唯一一个按“高危因素”分层的辅助化疗RCT 高危期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近期 无高危因素的期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益,期辅助化疗疗效预测指标：MMR,MMR（mismatch repair，错配修复）,dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失,pMMR = MSS/MSI-L或正常的蛋白表达,MSI: 辅助化疗疗效预测指标,h-MSI,MSS L-MSI,Ribic et al. NEJM. 2003;349:247-57,MSS: 化疗能获益 MSI：化疗不能获益,Sargent, et al. ASCO 2008,MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标,结论,MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标 dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效 dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益；期化疗后DFS更差；,临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的期患者，均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。,2010版NCCN指南推荐,化疗适应证：NCCN指南的推荐,期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。,化疗适应证：NCCN指南的推荐,期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗。,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介 哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 用什么做辅助化疗？药物和方案 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 辅助化疗的其他问题 直肠癌的辅助化疗 老年人的辅助化疗 靶向药物在辅助化疗中的应用,结直肠癌化疗的有效药物,基础药物及方案（过去的标准）： 药物： 5-FU/LV 方案： 5-FU/LV(Mayo) 5-FU/LV(RosswellPark) 新型药物及化疗方案 5-FU/LV：输注 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨,结直肠癌辅助化疗常用方案,希罗达单药 不劣于5-FU/LV 口服给药、方便、经济、耐受性好 Xeloda 2500mg/m2/天，早晚餐后30min，连用两周，停一周，三周为一程，共8程 手足综合征：Vit B6 40mg tid； 西乐葆 200mg qd,方便，门诊化疗，患者依从性好 Xeloda 2000mg/m2/天，早晚餐后30min，连用两周，停一周 乐沙定 130mg/m2，三周一次 共6-8程,XELOX方案,XELOX,地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m 托烷司琼 5mg + N.S 20ml iv 乐沙定 130mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 3h 5% GS 100ml 冲管 希罗达 1000mg/m2 p.o bid d1-d14,22,化疗前30min。,mFOLFOX6,地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m 托烷司琼 5mg + N.S 20ml iv CF 400mg/m2+5%GS 250ml ivdrip 2h 乐沙定 85mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 2h 5Fu 400 mg/m2+ N.S 20ml CF一半时慢推 5Fu 2400 mg/m2+ N.S 至230ml，持续泵人46h（5ml/h） 5% GS 100ml 冲管,23,化疗前30min。,主要化疗副反应,胃肠道反应 恶心、纳差、呕吐：止吐药、静脉营养支持 腹泻：蒙脱石、暂停化疗 口腔溃疡：清洁口腔、补充Vit C、流食 骨髓抑制 白细胞/粒细胞减少：GCSF 血小板减少：白介素-11、血小板生成素 贫血：少见 手足综合征 Vit B6、西乐葆、保湿,24,主要化疗副反应,神经毒性 避免冷刺激、严重时调整药物剂量、化疗时间 肝肾毒性 心脏毒性 过敏反应 外周静脉炎 5Fu持续泵入者常见：中心静脉置管,25,结肠癌辅助化疗的安全性问题,5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱： 持续静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，但会增加HFS； 口服给药安全性与持续输注相当。,结肠癌辅助化疗的安全性问题,联合化疗毒性单药化疗 尽量避免毒性的叠加,交叉比较 *未报道,结肠癌辅助化疗的安全性：3种含奥沙利铂方案的毒性比较,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介 哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 用什么做辅助化疗？药物和方案 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 辅助化疗的其他问题 直肠癌的辅助化疗 老年人的辅助化疗 靶向药物在辅助化疗中的应用,辅助化疗的时机及疗程,术后辅助化疗的时机： 绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗 不要超过8周 瑞典临床试验提示8周才开始AT的期结肠癌生存与单纯观察组相似，预后不良1 英国SAFFA(Short Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Study)试验结果也类2 辅助化疗的疗程： 目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗 接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月（如直肠癌术前新辅助CRT、可切除转移瘤新辅助化疗等） 缩短疗程的AT可增加依从性，减少毒性，但对疗效的影响尚不清楚 SAFFA：3个月的5-FU PVI疗效与6个月推注5-FU/LV相当 4个月可能是底线：中大肿瘤医院资料3；,1.Glimelius, et al. Eur J Cancer 2003, 1. 2.Chau, et al. Ann Oncol 2005, 16. 3.邱妙珍,徐瑞华等.癌症;2009;28(07),讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介 哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 用什么做辅助化疗？药物和方案 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 辅助化疗的其他问题 直肠癌的辅助化疗 老年人的辅助化疗 靶向药物在辅助化疗中的应用,直肠癌辅助化疗问题,术前治疗优势 耐受性好、毒性小 显著增加局部进展期直肠癌的局控率，减少局部复发 如考虑同期放化疗时，均应选择术前而不是术后 术前同期放化疗的标准化疗仍然是氟尿嘧啶单药（5-FU或卡培他滨） 含奥沙利铂的方案值得研究：改善OS？ 术后化疗：等同于结肠癌，接受术前治疗者可缩短疗程 围手术期治疗总疗程为期6个月,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介 哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 用什么做辅助化疗？药物和方案 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 辅助化疗的其他问题 直肠癌的辅助化疗 老年人的辅助化疗 靶向药物在辅助化疗中的应用,辅助化疗：老年人的疗效 Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%70岁) 7个试验，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术 结果：年龄与疗效间无明显关系,老年人的辅助化疗,Sargent, etal. NEJM, 2001; 345: 1091-7,老年人辅助化疗：小结,在为老年患者选择辅助化疗方案时，年龄并非限制因素，年龄背后的一般体力状况和伴发病更值得关注， 只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者