结肠癌ppt课件

2015结肠癌辅助化疗进展 -共识与争议,辅助化疗的决策流程,寻找需要化疗的群体,预后预测指标,能提供的有效治疗方案,疗效预测指标,辅助化疗真正获益者,结肠癌辅助化疗拟解决的核心问题,哪些患者群体需要辅助化疗？适应证 I期：不化疗 II期：部分化疗，部分不化疗 III期：需要化疗 用什么做辅助化疗？药物和方案 氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他滨） 奥沙利铂 不能使用：伊立替康、靶向药物 辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程 术后今早开始：3周，8周 疗程：6个月,结肠癌辅助化疗临床决策一览,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展： 期：共识与争议 期：区别对待？,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展： 期：共识与争议 期：区别对待？,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展： 期：共识与争议 辅助化疗概括 复发风险分层 化疗疗效预测 期：区别对待？,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展： 期：共识与争议 辅助化疗概括 复发风险分层 化疗疗效预测 期：区别对待？,期结肠癌的化疗获益：有争议？,2004年ASCO推荐 14个试验，3732例 单纯手术：1806 辅助化疗：1926 不含QUASAR试验 期化疗无明显获益,Benson, et al.JCO 2004 22:3408-39,QUASAR试验结果：II期结肠癌从FU化疗获益,OS 3.6%(95% CI 1060),死亡风险降低20%，HR 0.82 (95% CI 0.700.95; p=0.008).,QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029,ACCENT数据：Adjuvant Colon Cancer Endpoints,18个随机期试验 10个单纯手术对照 19781999年入组 20898例 含QUASAR试验,Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7,ACCENT数据：辅助化疗的获益,8年OS：FU为基础的辅助化疗 vs 单纯手术,期（5.4%）,期（10.3%）,Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7,总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%。 不应该不加选择的常规使用辅助化疗 如何寻找需要化疗的群体？ 高危患者的界定：“高危” 如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？ 化疗疗效预测指标的研究：,期辅助化疗概括：共识与争议,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展： 期：共识与争议 辅助化疗概括 复发风险分层 化疗疗效预测 期：区别对待？,II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异,占已诊断结肠癌患者的大约四分之一 疾病谱广1 IIA: T3, N0, M0 IIB: T4a, N0, M0 IIC: T4b, N0, M0 复发转移风险不同，5年无病生存期（DFS）2 IIA: 6573% IIB: 5160% （第六版AJCC/TNM分期）,1. 7th AJCC Cancer Staging Manual 2010 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004,II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异,Gunderson JCO 2010; 28(2):264-271,IIa,IIb,IIc,IIIa,IIIa,IIIa,第七版AJCC/TNM分期,T4患者预后差,期结肠癌的危险度分层：临床因素,各机构对临床“高危期”的定义,术前CEA升高？,期结肠癌的危险度分层：分子指标,MMR / MSI的预后价值,Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008 Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000 Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420,dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失 pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表达,MMR/MSI的预后价值,dMMR / MSI-H的发生率与分期相关 Stage II 高达 20% Stage III 5-10% Stage IV 少于5% dMMR / MSI-H者较少发生淋巴结转移 提示dMMR / MSI是预后良好的指标,MSI是一个预后良好的指标,Cox HR MSI vs MSS = 0.48 (0.27-0.8=67), p0.001,Gryfe et al. NEJM 342(1):69-77, 2000.,MSI的预后价值: Meta分析,32个研究 7,642例患者 Hazard Ratio MSI-H vs MSS = 0.65 (0.59-0.71) 预后价值存在于各个分期,结论：MSI是结直肠癌预后良好的标志,Popat et al. JCO 23(3):609-618, 2005,MMR/MSI的预后价值：QUASAR试验,Hutchins, et al. JCO 2011;29(10):1261-1270,II期结肠癌复发率 dMMR: 10% pMMR: 27%,MMR/MSI的预后价值：ACCENT数据,Sargent, et al. ASCO 2008,MMR/MSI的预后价值：ACCENT数据,Sargent, et al. J Clin Oncol 2010;28(20):3219-3226,5年无病生存率,80%,56%,MSI为何与预后相关?,与那些起源于染色体不稳定途径的肿瘤相比，生物学行为具有更小的侵袭性。 瘤周淋巴细胞浸润的存在，可能有益处 局部的细胞毒性免疫效应 淋巴类应答反应了更好的宿主抵抗能力 宿主-肿瘤间的较好的免疫应答,期结肠癌的危险度分层：基因芯片,目前研究较多有如下基因芯片系统 ColoPrint Oncotype DX ColDx Oncodefender,ColoPrint基因芯片：筛选高危II期,荷兰Agendia开发 以微阵列（microarray）为基础的诊断检查 全基因组Agilent 44K寡核苷酸微阵列 含有18个基因的芯片 用于筛选早期结肠癌转移复发高危风险 全球多个验证试验的II患者资料荟萃分析,ColoPrint基因芯片：筛选高危II期,Tabernero. ASCO GI 2012. # 384,结论：ColoPrint分级是最强的预后因素，优于目前常用的临床病理参数及指南推荐标准,ColoPrint联合NCCN标准：最佳预测,Tabernero. ASCO GI 2012. # 384,ColoPrint分级和NCCN高危标准结合，则能提供最佳预测价值,12基因Oncotype DX：结肠癌复发评分芯片,美国Genomic Health开发,GADD45B,ATP5E GPX1 PGK1 UBB VDAC2,细胞周期相关 Ki-67 C-MYC MYBL2,间质相关 FAP INHBA BGN,复发基因,内参基因,复发评分= 0.15 间质相关基因 0.30 细胞周期相关基因 + 0.15 GADD45B基因,OConnell ASCO 2012,12基因Oncotype DX：良好的预后预测价值,QUASAR试验临床验证结果 II期结肠癌，n=711,Kerr ASCO 2009,12基因Oncotype DX：良好的预后预测价值,QUASAR临床验证结果：II期患者的不同预后亚组,Gray R G et al. JCO 2011;29:4611-4619,3年复发率,复发评分： 高危：41分（25.6%） 中危：3040分（30.7%） 低危：30分（43.7%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,0,10,20,30,40,50,60,70,T3 & dMMR (11%),T4 & pMMR (13%),T3 & pMMR (74%),Kerr et al. ASCO 2009. Abstract 4000.,Risk of Recurrence at 3 Years,Recurrence Score,QUASAR 结果:复发预测模型,RS、T分期和MMR状态可以综合预测术后复发,问题：T4 & dMMR（1%）？,期结肠癌危险分层：小结,期结肠癌的预后迥异，包含各种异质性群体 目前可以应用的危险分层因素包括： 临床病理参数：“高危期” 结果最一致的是：T分期 分子标注物：MMR/MSI 所有研究结果均一致 基因芯片：ColoPrint, Oncotype DX 预测价值较高，但距离临床常规应用尚有距离（经济、方法） 基于危险分层，那些高危患者，才是最需要化疗的,期结肠癌辅助化疗：NCCN指南推荐,无高危因素者 不常规化疗 如化疗则单药 高危II期 建议化疗 可考虑加奥沙利铂,期辅助化疗：ESMO指南推荐,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药； 期，高危，70岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展： 期：共识与争议 辅助化疗概括 复发风险分层 化疗疗效预测 期：区别对待？,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II =3.8%,高危期化疗DFS获益相当于期,Years,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258 Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005 高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%),Andr et al. JCO 2009；27:3109-16,0,1,2,3,4,5,6,Stage III =7.5%,MOSAIC 试验5年DFS,期的化疗获益：MOSAIC 试验最终结果,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,结论：高危II期能从奥沙利铂辅助化疗中得到DFS的获益,MSI: 5-FU辅助化疗疗效预测指标,h-MSI,MSS L-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57,MSI：5-FU有伤害,MSS：5-FU能获益,ACCENT数据：MMR预测FU辅助化疗疗效,dMMR状态分层的DFS,期(N=102), (N=63),Sargent, et al. ASCO 2008,ACCENT数据：MMR预测FU辅助化疗疗效,pMMR状态分层的DFS,期(N=428), (N=434),Sargent, et al. ASCO 2008,Sargent, et al. ASCO 2008,MMR：基于ACCENT数据的结论,MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标 dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效 dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益 期化疗后DFS更差；,临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的期患者，均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。,MMR：2010版NCCN指南推荐：,ESMO指南：MMR的疗效预测价值不明！,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,在做治疗决策时，MSI / MMR状态仅有预后预测的价值。,PETACC3试验结果 5FU辅助化疗 (N=625) 结论： MSI仅是预后指标 MSS和MSI均能从辅助化疗中获益,MMR疗效预测：不同的声音,Tejpar. ASCO 2009,MMR预测FU疗效：仍有争议,MMR/MSI为何可以预测FU疗效?,MMR缺失可能增加了抗药性 对DNA损伤耐受 MMR蛋白参与了介导激活细胞周期检查点和细胞凋亡 MMR缺失的细胞表现出更长的G2期停滞 通过增加基因组的突变发生间接影响 临床前资料提示对甲基化制剂、铂类和抗代谢类药物耐药,MMR对奥沙利铂疗效的预测,Buecher. et al. Digestive and Liver Disease 2013(45):441449,结论：MMR对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也可以从FOLFOX化疗中获益。,MMR对奥沙利铂疗效的预测,Buecher. et al. Digestive and Liver Disease 2013(45):441449,结论：MMR对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也可以从FOLFOX化疗中获益。,233例未经选择的期患者,期结肠癌辅助化疗疗效预测,小结 临床高危因素： 可以预测疗效，高危者能从化疗中获益，不论FU还是奥沙利铂（仅DFS/RFS）； MMR状态： pMMR：不影响疗效，不论FU还是奥沙利铂 dMMR： FU单药：多数研究显示不但不能获益，还可能受损；但有争议。可能与种系突变相关。 含奥沙利铂方案：dMMR也能获益 Oncotype DX 12基因芯片： RS评分可以预测奥沙利铂的绝对获益 临床应用尚有距离,总结：期结肠癌辅助化疗的临床决策,欧美推荐模式,总结：期结肠癌辅助化疗的临床决策,观察,观察 或联合,观察 或单药,单药 或联合,联合,联合,单药 = FU/LV或卡培他滨 联合 = FOLFOX或XELOX,结肠癌辅助化疗的临床决策,R. Dienstmann, R. Salazar, J. Tabernero. JCO; 2015.04.27;DOI: 10.1200/JCO.2014.60.0213,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展： 期：共识与争议 期：区别对待？ （老年人？S-1?不同亚组？）,老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？,Jackson McCleary, et al. ASCO 2009. Ab. 4010,ACCENT数据 6个试验， 12,669例，17% 70岁 辅助治疗新方案 vs 5-FU/LV,老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？,MOSAIC: 不同年龄患者的DFS,MOSAIC 最终结果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的疗效优势并未在年龄65 岁的患者身上体现,Andr et al. J Clin Oncol 2009;27:31093116,2010 ASCO MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,老年人辅助化疗：小结,在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注， 只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。 不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用FOLFOX还是使用XELOX）确实值得商榷， 新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。,III期辅助化疗可以使用S-1吗？,JCOCG 0901：DFS非劣效设计,该随机对照研究旨在确认S-1用于III期结直肠癌术后辅助治疗中不劣于卡培他滨 非劣效界值 HR：1.24 (3年时5%) 主要终点：DFS 次要终点：OS，RFS，不良事件,两个治疗组最终各有613和615例患者完成了计划的治疗方案,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,基线特征,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,DFS未达到非劣效终点,更新结果的HR：1.21(95%CI 0.96,1.52)未到达非劣效预设值,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512., 4.1%, 3.3%,DFS的亚组分析,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,无复发生存和总生存,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,RFS,OS,不良事件发生率,主要的3/4级不良事件为血液学毒性和肝脏毒性,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,研究结论,该研究未能证实S-1用于III期结肠癌患者辅助治疗非劣于卡培他滨 两组患者完成治疗的比例相似(78%) 手足综合征通常发生于卡培他滨组，胃肠道毒性通常发生于S-1组 S-1不应用于III期结肠癌辅助化疗,5-FU的作用机制及代谢途径,Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85106,5-FU作用机制特点及疗效优化策略,对DNA合成的干扰是抗瘤活性的主要机制 活性受众多代谢酶影响： 合成酶（活化酶）：TS, TP, OPRT 任一种活化酶缺失，将会改变至少一条活化途径而导致5-FU耐药 由OPRT酶激活的代谢途径，对5-FU在正常组织中的活化至关重要，通过抑制此途径可减低5-FU对胃肠道粘膜的毒性； 甲酰四氢叶酸（CF, LV）可提高细胞内叶酸盐含量，增强“FdUMP-dTMP-TS酶”三聚体复合物的稳定性，增强对TS酶活性的抑制； LV联合5-FU，使得后者的毒性类型改变（GI粘膜毒性增加） 分解酶：DPD DPD主要存在于肝脏和胃肠道粘膜，降解5-FU为无活性的DHFU 对活性起决定因素的是药物浓度和作用时间（AUC） 如果接触时间短（少于6小时），则需要高的药物浓度才引起细胞毒性； 长时间接触（72小时以上），则1-10uM的低药物浓度可起效；,第七章，氟化嘧啶. 见癌症化疗：原则与实践；Bruce Chabner, Jerry Collins主编.,优化5-Fu类药物临床疗效的策略,增效：增加靶器官（组织）的药物浓度“开源节流” 生化调节：醛氢叶酸（LV） 开源：增加合成（调节合成酶） 节流：减少降解（调节降解酶） 减毒