安特尔生命之窗ppt课件

生命之窗 国家继续医学教育项目教材 睾酮缺乏和十一酸睾酮的治疗价值,生命之窗专刊,睾酮缺乏和十一酸睾酮的治疗价值,关注男性健康 还原男人本色,本期导读 核心内容 睾酮和睾酮补充治疗 十一酸睾酮的临床应用 十一酸睾酮的安全性和耐受性 小结,目 录,男性社会生活领域经常扮演着核心的角色；但 男性并不比女性更为健康；男性的健康应该得到更多关注 雄激素对于男性泌尿生殖系统和全身代谢均具有直接影响，是决定男性健康的重要因素之一 针对睾酮缺乏或减少的患者，睾酮补充是非常重要的治疗 手段，十一酸睾酮是目前广泛应用的口服睾酮制剂,导 读,本期导读 核心内容 睾酮和睾酮补充治疗 十一酸睾酮的临床应用 十一酸睾酮的安全性和耐受性 小结,目 录,最重要的雄激素是睾酮及其衍生物双氢睾酮（DHT） 睾酮95%由睾丸分泌，5%由肾上腺皮质产生 血液睾酮的存在形式 性激素结合球蛋白（SHBG）结合睾酮：约65% 白蛋白结合睾酮：相对松散地与白蛋白结合，约35% 游离睾酮：只有约1-2% 生物可利用睾酮：能被细胞利用的睾酮，包括游离睾酮和白蛋白结合睾酮,睾酮的产生和存在形式,睾酮是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的最终产物 睾丸局部高浓度雄激素是调节精子生成的重要因素,睾酮的内分泌调节,Bremner et al. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278-1281,血清睾酮分泌的昼夜节律,睾酮浓度遵循昼夜节律变化 随着年龄的增长，昼夜节律降低,睾酮可分布到所有组织器官与受体相结合,调节靶细胞的生物学效应。 雄激素活性在某些特定组织中由睾酮激活，其他组织中主要由双氢睾酮激活,睾酮的生物活性,睾酮和双氢睾酮的作用靶点,睾酮及其主要代谢产物,睾酮,17-雌二醇,心血管系统 (保护) 中枢神经系统 (认知） 骨再吸收,双氢睾酮,5-还原酶,芳香酶,面部和身体毛发 生殖器伸长 前列腺生长 精子生成,骨生成 肌肉数量 骨骼生长 脑部/性功能 红细胞生成 脂肪分布,Peter J. Snyder: Editorial. N Engl J Med 2004,睾酮的靶器官及其功能,大脑 性欲，进取，主动,皮肤 毛发生长，皮脂腺的分泌,肌肉 增加肌肉强度和肌肉量,肝脏 合成血清蛋白,肾脏 刺激红细胞生成素的生成,骨髓 刺激骨髓干细胞，促进造血,骨骼 加速骨骼长长和骨骺闭合,男性生殖器官 阴茎发育 精子生成 维护前列腺功能,胎儿期：睾丸分泌睾酮使胎儿具有雄性特征 青春期前:睾酮存在但并没有进一步发挥作用 青春期：睾酮再次生成以使男性生殖器官及第二性征完全发育 成人期： 衰老过程中存在各种内分泌器官的功能退化，包括肾上腺、 胰腺和睾丸等 睾丸的血流量随年龄的增长也是降低的 睾酮和双氢睾酮也被证实随年龄增长而下降 与此相反，血浆性激素结合球蛋白浓度随年龄增长而上升,睾酮随年龄的变化,亚洲男性血清SHBG增龄变化,P0.001, Kruskal Wallis test,N=37,N=43,N=51,N=47,N=15,Ahn et al. Br J Urol Int 2002;89:526-530,213例南韩男性 (31-78岁),年龄组,血清睾酮和生物可利用睾酮随年龄增长而下降,总睾酮 生物可利用睾酮,年龄组(岁),血浆睾酮浓度(pg/ml),Muller M,et al.Endogenous sex hormones in men aged 40-80 years.Eur J Endocrinol 2003;149:583-9.,第二章 雄激素缺乏及其临床表现,男性性腺功能减退症,男性性腺功能减退症： 通常是指由于男性生殖系统雄激素(主要为睾酮)缺乏引起的一系列病理状态的一类疾病 成年性腺功能减退的共同表现是勃起功能障碍、性欲低下及疲劳,性腺功能减退的临床表现,男性性腺功能减退症的病因,Klinefelter综合征 腮腺炎性睾丸炎 睾丸创伤 手术损伤睾丸血供 睾丸放疗 肿瘤化疗 过热 营养不良 镰状细胞病,垂体和下丘脑肿瘤 外科或放射治疗的垂 体失能 高催乳素血症 肾上腺或睾丸肿瘤 肥胖 甲状腺功能减退 血色病,皮质醇增多症 职业原因 尿毒症 AIDS肝硬化 全身性疾病 医疗因素 衰老,原发/继发性,继发性,原发性,极少数病例存在靶器官抵抗，包括由于雄激素抵抗或5还原酶缺乏引起的女性化，以及芳香酶缺乏引起雌激素缺乏等。,“与年龄增长有关的生化症候，并有血清雄激素水平不足的特征，伴有或不伴有对雄激素的基因敏感性降低。可能会明显改变生活质量，并对多种器官功能产生不良影响”,Morales and Lunenfeld, Aging Male 2002;5:74-86,迟发性性腺功能减退症(LOH)的定义,随着年龄增长，男性会出现与之相关的临床和生化症候，并会有血清雄激素水平下降，伴或不伴有对雄激素敏感性下降。 这一现象会使生活质量发生明显改变，并对多种器官系统产生不良影响。,中老年男性性腺功能减退的术语,过时的术语: 男性更年期 男性绝经期 当前通用术语: 中老年男性(部分) 雄激素缺乏 (PADAM) 男性更年期 迟发性性腺功能减退,1Werner, 1939; 2Featherstone and Hepworth, 1985; 3Vermeulen, 1997; 4Morales et al. 2000; 5Mastrogiacomo et al. 1982; 6Morales and Lunenfeld, 2002,某些激素随年龄的变化,随年龄增长而升高: 黄体生成素 (LH) 卵泡刺激素 (FSH) 随年龄增长保持不变: 双氢睾酮(DHT) 雌二醇(E2),随年龄增长而下降: 总睾酮 游离睾酮 白蛋白结合睾酮 脱氢表雄酮 (DHEA) 生长激素 胰岛素 三碘甲状腺原氨酸(T3),Feldman et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-598,迟发性性腺功能减退的症状,情绪低落 认知功能 全身健康 精力 动力,1Morales et al. 2000; 2First Annual Andropause Consensus 2000 Meeting; 3Kelleher et al. 2004,骨密度 肌肉量和力量 腹部肥胖 性欲 勃起功能障碍 红细胞生成,50岁以上中国男性LOH各症状的发生率,Wu et al. Chang Gung Med J 2000;23:348-53,%,筛查睾酮缺乏的ADAM量表,中老年男子雄激素缺乏(ADAM)自测表,1 您是否有性欲减退？ 2 您是否有体力下降？ 3 您是否有体力和（或）耐力下降？ 4 您是否有体重降低？ 5 您是否有生活乐趣降低？ 6 您是否有忧伤和（或）脾气不好？ 7 您是否有勃起不坚？ 8 您的运动能力最近是否有下降？ 9 您餐后是否爱打瞌睡？ 10 您最近的工作表现是否不佳？,评估：对每个问题问答“是”或“否”，问题1或7或 其他3个问题回答“是”，具有提示意义。,男性性腺功能减退症的诊断,如果具有潜在的或明显的睾酮缺乏症状,而且晨间水平低于12.0 nmol / l, 可以考虑使用睾酮补充治疗 (TST ) 或者是：使用男性更年期评价表进行自我评价, 然后进行诊断性TST(3T试验) 3T试验诊断性的睾酮补充治疗 睾酮治疗前 睾酮治疗期间 (4周后) 睾酮治疗后 (3月后) 治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌症后，即可推荐长期服用,男性性腺功能减退症的诊断程序,Arver S, Lehtihet M. Current guidelines for the diagnosis of testosterone deficiency. Front Horm Res 2009; 37: 520.,第三章 睾酮补充治疗的益处和风险,3,睾酮补充治疗的目的在于通过恢复激素水平，使患者维持或恢复高质量的生活、减少器官功能退化、把主要疾病集中在一个小的年龄区间内，并且延长寿命 睾酮补充治疗的类型包括口服、注射剂、经皮系统、丸剂以及睾酮的口含制剂 药物的选择应由知情患者和医生共同决定,睾酮补充治疗的目标和选择,睾酮补充治疗可改善性腺功能减退症的多种症状： 如可改善LOH患者的性功能、骨密度、肌肉力量、去脂体重、贫血、情绪、认知、精力和患者的幸福感等 外源性睾酮具有抑制和促进精子生成的双重作用： 小剂量的十一酸睾酮（40-120mg/日）可以明显提高精子密度，改善精液质量，可用于特发性不育的治疗 超生理剂量(如十一酸睾酮注射液500-1000mg，每月一次，连续3月)可抑制精子发生，停止用药后精子和生精细胞密度可恢复，并可达到甚至超过用药前的水平,睾酮补充治疗的益处,睾酮补充治疗的风险取决于年龄、生活环境以及其他医疗条件 睾酮补充治疗可能有加快前列腺癌进展和加重良性前列腺增生症状、加重呼吸睡眠暂停症状和充血性心力衰竭、导致男性乳房发育和加重皮肤病的风险 因此，睾酮补充治疗前，需排除禁忌症,睾酮补充治疗的风险,睾酮补充治疗的禁忌症,前列腺癌或乳腺癌患者 红细胞增多症患者 严重睡眠呼吸暂停综合征患者 良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者 严重心脏或肝功能衰竭患者 前列腺特异性抗原(PSA)为2-4g/L者慎用,张志超. 国际生殖健康/计划生育杂志,2011,30(1)：33.,开始前的评估： 评估睾酮补充治疗的益处与风险，并排除禁忌症 睾酮补充治疗的适应症： 低睾酮浓度于正常，同时伴有提示睾酮缺乏的临床症状 睾酮补充治疗的监测： 对睾酮治疗反应进行评估，如治疗后症状与体征没有改善，应停止治疗，并可虑其他可能原因,睾酮补充治疗小结,本期导读 核心内容 睾酮和睾酮补充治疗 十一酸睾酮的临床应用 十一酸睾酮的安全性和耐受性 小结,目 录,第一章 十一酸睾酮总论 第二章 十一酸睾酮治疗男性勃起功能障碍 第三章 十一酸睾酮治疗男性迟发性性腺功能减退症 第四章 十一酸睾酮治疗男性青春期发育延迟 第五章 十一酸睾酮治疗特发性不育 第六章 十一酸睾酮治疗再生障碍性贫血,第二部分 十一酸睾酮的临床应用,治疗睾酮缺乏的新型口服十一酸睾酮制剂,第一章 十一酸睾酮总论,安特尔新剂型,安特尔(十一酸睾酮)的特性,十一酸睾酮 (TU)是天然雄激素睾酮的酯化物 TU可用来治疗睾酮缺乏所引起的症状 TU是唯一口服有效的睾酮酯化物 自1978年以来，口服TU已在约100个国家中使用,安特尔胶丸: 橙色 透明 软胶囊,含有40mg溶于蓖麻油+丙二醇酯的十一酸睾酮,安特尔 胶丸的吸收,Shackleford et al. J Pharm Exp Ther 2003,306:925-933.,TU淋巴吸收概况示意图,不同吸收途径对胸导管插管狗睾酮生物利用度的影响,淋巴系统,门静脉,“十一酸睾酮的淋巴转运避免了口服后因额外的首过效应造成的睾酮失活，增加了全身与睾酮的接触”,通过亲脂性药物配方进行淋巴药物转运,Charman WN. J Pharm Sci 2000;89:967-978,胃肠道,消化,增溶作用,吸收,肠粘膜,体循环,淋巴 转运,肝门血流,脂蛋白结合,靶器官,分散与消化,吸收与代谢,分布,药效与药动学概况,膳食组成对安特尔药动学的影响,饭后给予单剂量为80mg的十一酸睾酮,Bagchus et al. Aging Male 2004;7:24,食物对安特尔生物利用度的影响,结论: 十一酸睾酮在空腹状态下吸收较差1 与膳食一起服用能显著加强睾酮的生物利用度1 安特尔的有效吸收只需要19克脂质 (一顿普通的西方食谱所含脂质为80-120克/天)1,2 高脂膳食不会进一步增加安特尔的吸收 安特尔必须在正常用餐后服用，以确保其有效吸收1,1Bagchus et al. 2003; 2Charman, 2000,安特尔的小结,安特尔 新配方为橙色胶囊 安特尔 室温保存有效期从传统配方的3个月延长至三年 安特尔 新配方的生物效能与安特尔 相等 安特尔 必须在正常餐后服用，以确保充分吸收 对大多数性腺功能减退的男性来说，每日2x2粒(2x80mg) 的安特尔 是最佳用药方式 安特尔 新配方于2003年开始陆续在全球各国上市,雄激素缺乏对男性健康的影响,总的健康状况 毛发 性欲 认知功能 红细胞压积 肌力 免疫力 骨量 生育能力,脂量 致动脉粥样性脂谱 心血管事件 胰岛素抵抗 皮肤干燥 骨痛 淡漠 骨质疏松,纠正或逆转雄激素缺乏对健康的影响,睾酮：水平恢复至正常生理范围 骨骼：提高矿物质密度 肌肉状态和身体组成：肌肉质量增加 性功能：改善性欲和勃起功能障碍 血细胞：改善造血功能 情感认知：改善情绪及幸福感、改善认知 生育：可改善精液质量，提高生育能力,十一酸睾酮对性腺功能减退的作用,安特尔对患者血清睾酮水平的影响,% 游离睾酮指数（FT）改变 (第28天),安特尔 (N=39),安特尔 (N=39),安慰剂 (N=37),安慰剂 (N=37),P0.0001,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,P=0.016,% 计算生物活性睾酮（BT）改变 (第28天),十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH患者12个月,安特尔 对健康和精力的影响,Mrin et al. Int J Obesity 1992;16:991-997,P0.05,% 男性汇报主观健康改善,P0.10,% 男性汇报主观精力改善,十一酸睾酮160毫克/天治疗中年男性8个月,使用十一酸睾酮治疗后，骨矿物质密度增加相对较快（第一年增加最快），而且与性腺功能减退类型、年龄无关。,十一酸睾酮可提高骨矿物质密度,肌肉力量: 大多数研究结果都指向有利方向的改变 Urban研究表明，老年男性使用睾酮注射增强肌肉力量 （以腿伸展及握力衡量） 身体组成：可增加瘦体重,十一酸睾酮可改善肌肉状态及身体组成,口服十一酸睾酮使得总脂肪(30.2kg降至28.5kg；p0.05）及内脏脂肪（7.3kg降至6.9kg；p0.05）显著减少,P0.05,十一酸睾酮可改善肥胖,脂肪总量下降（kg）,对男性性腺功能减退患者性兴趣和性幻想、性欲、夜间和清晨自发的勃起、射精、性活动及性高潮有刺激作用 临床研究证实可改善糖尿病患者的ED 临床研究显示单独使用西地那非无效的患者使用睾酮与西地那非联合治疗可获得满意勃起,十一酸睾酮可改善性功能障碍,长期应用睾酮补充疗法对 性腺功能低下男子性欲的影响,Ramzi et al, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 37936,( TST持续时间: 24个月 ),安特尔 提高IIEF,在70%(84/120)万艾可无效的病人 万艾可+安特尔导致对性功能满意度的提高，并且改善IIEF评分 提高性接触：从每月0.5次提到到3-4次 停止使用安特尔：重新出现ED (100/120),P0.001,Kalinchenko et al. The Aging Male.6:94-99,2003,各组的血红蛋白和红细胞压积均增加，并呈剂量依赖性,十一酸睾酮可改善贫血,Hb升高(g/L),不同雄激素制剂对性腺功能减退男性 血红蛋白生成效果的比较,性腺功能减退的男性通常伴有情绪低落 大量证据表明，口服十一酸睾酮可改善性腺功能减退男性的低落情绪 可减少愤怒、烦躁不安、悲伤、疲劳和紧张，同时，社会交往及幸福感也得到改善,十一酸睾酮可改善患者情绪与整体幸福感,不同的证据表明，睾酮疗法可增强性腺功能减退男性记忆力 生理睾酮疗法被证明可逆转些中老年男性的认知能力下降,十一酸睾酮可改善患者认知功能,十一酸睾酮促进精子发生和成熟，促进青春期生长,GnRH,结果表明，用药后生长速度从3.38cm/年增加至5.84cm/年,十一酸睾酮可改善体质性青春发育延迟,十一酸睾酮和氧雄龙对体质性青春发育延迟的疗效接近,睾酮在精子发生中的作用,睾丸Setoli细胞中发现了专一的睾酮受体，证明精子发生是由睾酮本身，而不是由它的代谢产物调节的; 黄体生成素（LH）作用于Leydig细胞，促进睾酮的分泌。,小剂量雄激素治疗少弱精症的临床研究,睾酮和精液指标的变化,何学酉,宋涛 等 中华男科学杂志2006年 第20卷 第7期:2831,（N224 A组N87 B组N137 治疗时间75天） A 组硫酸锌50mg tid VE100mgbid B组 安特尔40mg bid,女性性功能障碍 慢性肾功能不全 心绞痛 风湿性关节炎 女性男性化,其他适应症,第二章 十一酸睾酮治疗男性性功能障碍,PDE5抑制剂现已成为ED治疗公认的金标准 单独睾酮治疗可提高ED患者夜间勃起、性幻想与性动机的频率，增加成功性交次数与勃起功能评分，并且可增强性腺功能减退患者对PDE5抑制剂的血管反应性 对于单独使用西地那非治疗无效的某些联合疾病如ED伴2型糖尿病患者，口服睾酮可逆转病情,1.睾酮与 PDE5 抑制剂联合 治疗勃起功能障碍：基本原理与临床证据,Greco EA, Spera G, Aversa A.Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences.Eur Urol 2006;50:940-947.,睾酮水平与性欲,男性的性欲随着年龄增长而下降1,2 正常性欲的维持需要适当的血浆睾酮水平（但可能不充足）3 睾酮缺乏会降低性欲，但性欲问题发生时睾酮的阈值相对较低3 中老年男性性欲低与生物活性睾酮的缺乏有关2,4, 而总睾酮水平与之没有关联或关联很弱4,1Laumann et al. 1999; 2Davidson et al. 1983; 3Buena et al. 1993; 4Schiavi et al. 1991,睾酮在NO通路中启动和维持勃起功能,性刺激,NO,细胞膜,勃起,平滑肌松弛,CGMP,磷酸二酯酶,GMP,GTP,NO,阴茎勃起：NO-cGMP机制,睾酮,海绵体,鸟苷酸环化酶,PDE5抑制剂,睾酮在勃起功能障碍中的治疗作用,睾酮在勃起功能的中枢与外周调控中发挥着关键作用 单独睾酮治疗：临床研究取得了普遍积极的结果 与PDE5抑制剂联合治疗： 既往单独PDE5抑制剂无反应的患者，以及基线睾酮水平处于性腺功能减退或成人正常低值（TT12nmol/L或350ng/dl）的患者中，睾酮和PDE5抑制剂联合治疗提高了ED患者对于PDE5抑制剂的应答 联合睾酮治疗对于其他合并疾病患者具有积极效果 单独使用西地那非无效的ED伴2型糖尿病患者，口服睾酮可改善ED,睾酮和PDE5抑制剂联合治疗已引起越来越多的关注,2. 睾酮治疗能够增强中老年男性雄激素 部分缺乏患者服用西地那非后的勃起功能,Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I,et al.Testosterone therapy can enhance erectile function response to sildenafil in patients with PADAM: a pilot study.J Sex Med 2005;2:559-564.,试验设计,口服西地那非，2次/周，持续2周以上,无应答,部分应答,西地那非(需要时) +不间断十一酸睾酮2个月,西地那非(需要时) +不间断十一酸睾酮2个月,不间断十一酸睾酮 2个月,西地那非(需要时),若尝试使用西地那非至少6次勃起功能均无改善，则认为该患者对西地那非无应答 另一方面，西地那非部分应答指的是尝试使用西地那非至少6次后勃起功能有所改善，但改善的程度并不令人满意 十一酸睾酮120mg/日分次服用，早餐时服用2粒，睡前服用1粒，持续8周,结 果,1. 西地那非联合不间断十一酸睾酮治疗的两组患者IIEF-5评分显著升高,（P0.05, 配对t检验，不管对西地那非是否应答）,结 果,治疗前后平均PADAM评分,2. 十一酸睾酮治疗患者的PADAM评分显著升高,（P0.05, Wilcoxon配对检验）,PADAM 评分,结 果,使用配对t检验对PSA、PRL、FSH、与 LH 进行分析，未发现统计学上的显著差异 所有患者的PSA水平增加程度均未高于4ng/mL 总睾酮水平表现出与治疗相关的显著上升（P0.01）,3. 血PSA、PRL、FSH、LH水平在治疗前后均无显著性差异,结 论,十一酸睾酮可改善西地那非治疗患者的勃起功能 无论对西地那非有无应答，患者在IIEF-5或PADAM等级 评分均出现良好应答,3.雄激素与西地那非联合治疗用于单独 西地那非治疗无应答的性腺功能减退患者,TIS Hwang,HE Chen,TF Tsai,et al.Combined use of androgen and sildenafil for hypogonadal patients unresponsive to sildenafil alone. Int J Impot Res.2006;18:400404.,试验设计：患者入选筛查流程图,纳入32名对西地那非（100mg）未 充分应答、性腺功能减退的ED患者 他们最初采取口服十一酸睾酮（80 mg,bid或tid）单独治疗2月 若患者无法获得满意的勃起，则随 后采用睾酮与西地那非联合治疗,结 果,1.睾酮治疗后血清TT与FT显著上升(单独或与西地那非联合),治疗前后血清TT与FT浓度,血清睾酮浓度(ng/dl),(N=32),(N=32),(N=32),(N=32),总睾酮(TT),游离睾酮(FT),P0.01,P0.001,P0.01,P0.01,结 果,2.睾酮治疗后勃起功能显著改善(单独或与西地那非联合),治疗前后国际勃起功能指数（IIEF）评分,国际勃起功能指数（IIEF）,(N=32),(N=32),(N=32),(N=32),IIEF的勃起功能部分？,问题3：患者能够获得满意的充分勃起,问题4：患者能够维持满意的充分勃起,P0.001,P0.05,P0.01,P0.01,P0.001,结果和结论,结果： 11例患者(34.3%)采用单独睾酮治疗后，勃起功能满意 12名患者（37.5%）采用联合治疗后性交满意 结论： 性腺功能减退的ED患者中，睾酮补充是其一线疗法 睾酮补充可增强PDE5抑制剂的疗效 即使患者对睾酮或西地那非单独治疗皆无应答，联合疗法也可能改善勃起功能,第三章 十一酸睾酮治疗迟发性性腺功能减退症,迟发性性腺功能减退症主要临床表现包括骨质疏松症、肌肉无力与消耗（力量与精力）、身体组成改变、体毛减少、红细胞生成减少、性功能障碍、健忘、总幸福感下降等 这些与老年男性睾酮浓度下降或雄激素敏感性下降等有关 有证据表明，睾酮补充治疗具有显著的改善作用,1.十一酸睾酮治疗迟发性性腺功能减退的临床研究,Jungwirth A, Plas E, Geurts P. Clinical experience with andriol testocapsthe first Austrian surveillance study on the treatment of late -onset hypogonadism. Aging Male 2007;10(4): 183187.,试验设计,研究对象： 这项研究合计有43个中心和189名患者 基本的纳入标准： 存在临床症状的睾酮缺乏 并在两次独立事件由实验室检查所证实（清晨总睾酮12nmol/L） 本研究在奥地利的43个中心开展，口服十一酸睾酮的剂量为80mg，2次/天，持续三个月,试验设计,评价： 治疗之初和结束时通过圣路易斯大学ADAM问卷，老年男性症状（AMS）问卷和SF-36问卷在由患者回答来决定临床有效性，同时也对治疗医生进行标准化评价 治疗结束时，提问以下3个结论性问题： 在开始治疗后，你对生活的感受有何变化？ 在开始治疗后，你的身体情况有何变化？ 在开始治疗后，你的表现有何变化？ 可能的回答为：“改善”，“恶化”，“无变化”,结 果,1.十一酸睾酮用药后血清睾酮的平均浓度显著升高超过50%,(N=181),(N=151),血清睾酮浓度(nmol/L),P0.001,治疗前后患者平均血清睾酮的浓度变化,2.口服十一酸睾酮治疗期间，圣路易斯ADAM问卷的所有十个问题中每种表现均更为满意,安特尔胶丸对ADAM量表每个问题的影响,结 果,3.更多的患者认为睾酮治疗使其症状得到改善,治疗前后患者体力表现、身体状态和生活乐趣的变化,患者(%),改善,无变化,恶化,结 果,4.口服十一酸睾酮后患者主观抑郁症状显著改善,治疗前后患者抑郁程度的变化,患者(%),改善,无变化,恶化,结 果,5.多数医生认为睾酮治疗使患者症状得到改善,当问到医生对其病人进行个月的睾酮治疗的疗效时，大多数人都报告说有症状的改善，从表现有改善的到性欲有改善的。,安特尔用药3个月后针对医生测量的结果,结 果,无论从患者还是从医生的角度，短期口服十一酸睾酮可迅速改善睾酮缺乏相关症状。,结 论,2.老年性腺功能减退的男性 口服睾酮补充治疗增加肌肉并减少脂肪组织,Wittert GA,Chapman IM,Haren MT,et al.Oral testosterone supplementation increases muscle and decreases fat mass in healthy elderly males with low-normal gonadal status. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58(7):618-25.,迟发性性腺功能减退和肌肉减少症,肌肉减少症意为发生在中老年中的肌肉量和力量减少 小于70岁的男性，其肌肉减少症发生率为15，而大于80岁的男性该发病率增加至30 肌肉减少症的病理生理学涉及多种因素，但迟发性性腺功能减退起了重要的作用 肌肉减少症会伴随： 功能性操作受损 身体残疾 脆弱 跌倒风险增加,Morley et al. J Lab Clin Med 2001;137:231-43,研究设计,方法： 患者及用药：对76例60岁以上的健康男性给予标准剂量（80 mg，每天两次）的十一酸睾酮或安慰剂1年 睾酮水平：所有男性的游离睾酮指数为0.3-0.5，这个数值低于年轻人正常下限，但仍在男性正常范围内 评估：在第0、6和12个月进行了身体组成、肌力、激素和安全性指标的检测,安特尔对LOH患者去脂肪体重的影响,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,治疗前,6 个月,12 个月,*,*,* P0.001, * P0.0001,十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,安特尔对LOH患者身体脂肪量的影响,Wittert et al. J Gerontol 2003;58A:618-625,治疗前,6 个月,12 个月,*,*,* P0.01, * P0.0001,十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月,结果： 与安慰剂治疗组相比，睾酮组的瘦体重增加(p=0.0001),脂肪组织减少(p=0.02),但对肌力无显著作用. 睾酮治疗组红细胞压积显著升高(0.02)（p=0.03） 两组的血浆甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平相似,PSA或收缩压或舒张压无差异。,摘 要,结论：老年性腺功能减退症的男性口服睾酮可导致肌肉含量增加和体内脂肪组织减少,第四章 十一酸睾酮治疗男性青春期发育延迟,定义：男孩年龄达到14周岁或超过同龄男孩人群青春期发育平均年龄2个标准差时，若仍无睾丸体积明显增大迹象和/或无第二性征发育的征兆，则应考虑为男性青春期发育延迟。 分类： 体质性青春期发育延迟 功能性低促性腺激素性性腺功能减退症：常因慢性疾病如糖尿病、哮喘等或营养不良所导致的下丘脑-垂体功能障碍所致，为暂时性青春期发育延迟 男性性腺功能减退症：包括原发或继发性性腺功能减退症，为永久性男性青春期发育延迟,1. 口服十一酸睾酮治疗青春发育延迟 男孩：药代动力学及对性成熟和生长的作用,GE Butler, RE Sellar, RF Walker,et al.Oral testosterone undecanoate in the management of delayed puberty in boys: pharmacokinetics and effects on sexual maturation and growth.J Clin Endocrinol Metab 1992;75(1):37-44.,通过给予4例12.7-17.1岁青春期延迟和/或身材矮小的青春期前男孩每日口服40mgTU来进行治疗性青春期诱导，治疗持续15-21个月 对首次给药后10h内每半小时获取的配对血浆和唾液样本进行单次给药的药代动力学研究，然后3和6个月后重复进行,研究设计,总睾酮水平最初较高，但在3个月和6个月时显著下降，平行出现性激素结合球蛋白显著下降； 非结合和游离睾酮的浓度均值均低于正常成人范围，且在同一期间内保持不变； 首次给药后血浆DHT浓度升高，6个月后这种上升的幅度相对较小,结果,激素浓度变化,在12个月时男性化体征进展到Tanner分期G3 PH2-3，睾丸体积增大至3-4mL，并在24个月时至G4 PH4-5，睾丸进一步增大至6-10mL 生长速度在第1年从3.20.3cm/年（治疗前）增长至7.21.0cm/年，尽管在第二年停止治疗但仍维持在7.30.4cm/年 骨龄在12个月时提前1.10.1年，在24个月时进一步提前了0.80.3年 预期成年身高保持不变。未观察到副作用,结果,生长发育指标的变化,4例青春期发育延迟或身材矮小患者睾酮治疗前后的变化,睾酮治疗后，所有患者男性化体征更为明显，阴茎生长。停止治疗后，青春期体征继续成熟，睾丸体积进一步增加。,十一酸睾酮对青春期发育的影响,男性青春期性征发育分期（Tanner分期）,隐藏,4例青春期发育延迟患者睾酮治疗以及停药后生长速度变化,生长速度在治疗前3个月明显加快，其后仍显著增加，但相比3个月内有轻微下降。 停药后，所有患者在第3年生长速度出现了下降，但平均生长速度仍维持在高于治疗前水平。,十一酸睾酮对生长速度的影响,生长速度(cm/年),患者1 患者2 患者3 患者4,我们的初步数据表明，口服十一酸睾酮对于男性青春期启动是一种能被很好接受、有效和安全的治疗，不伴有不成比例的骨骼成熟 对所有患者停止治疗后持续的青春期进展明显 每日40mg的起始剂量似乎令人满意，并可根据每个患者的临床进展轻松调整剂量,结论,2口服十一酸睾酮对青少年男性 生长、身体组成、体力和能量消耗的作用,Gregory JW, Greene SA, Thompson J,et al.Effects of oral testosterone undecanoate on growth, body composition, strength and energy expenditure of adolescent boys.Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37(3):207-13.,目的： 确定每日口服40mgTU治疗3个月对青春期发育延迟男孩生长、身体组成、握力和股四头肌肌力，以及总能量消耗的影响 研究设计： 双盲、安慰剂对照 评估： 通过皮褶厚度、生物电阻抗和同位素稀释（H218O）法检测身体组成 采用双重标记水（2H218O）方法评估能量消耗,研究设计,积极治疗3个月后,生长速度由5.40.8增加至8.10.6cm/年（P0.05) 6个月治疗后，去脂体重(2.70.3kg) 增加更多(安慰剂1.70.4kg，P0.05) 睾酮治疗组整体生长速度随每日去脂体重的增加而增加(r=0.68，P=0.005) 两组能量消耗和肌力增加相似,结果,结论: 十一酸睾酮治疗6个月后生长速度显著加快,去脂体重速度增加，但未增加肌力、耐力或总每日能量消耗,第五章 十一酸睾酮治疗男性特发性不育,特发性不育也称原因不明性不育,是指应用现有的诊断手段不能找出不育原因的不育类型。 目前仍不清楚其确切病因，通过改变睾丸、附睾局部内激素水平是非常重要的治疗手段。 十一酸睾酮对男性特发性不育的治疗价值已研究20多年,Kloer.Int J Androl,1980;3(2):121-9.,男性不育症补充睾酮的可能益处,改善精液量 提高精液质量 提高性交次数 提高性满足感 增加受孕几率,1.十一酸睾酮治疗特发性不育症的双盲研究,Gregoriou O, Papadias C, Gargaropoulos A.Treatment of idiopathic infertility with testosterone undecanoate. A double blind study.Clin Exp Obstet Gynecol 1993;20(1):9-12.,研究设计,研究对象： 该研究涉及50对接受不孕治疗的特发性不育夫妇 其中25例患者接受十一酸睾酮治疗，25例接受安慰剂治疗 指标： 治疗前后分别测量精液指标,包括射精量，酸碱值，精子密度，形态，运动能力，总睪酮，卵泡刺激素, 黄体生成素, 双氢睾酮和雌二醇等 妊娠事件,结 果,1. 十一酸睾酮治疗后精子形态改善接近显著性（P=0.06）,P0.05 P0.05 P0.05,十一酸睾酮治疗组出现4例妊娠事件，1例流产，1例孕期第28周，另2例已娩出2名健康婴儿 安慰剂组没有出现任何妊娠事件 Fisher精确检验其统计学意义p0.056。 这些事件也许可以解释为由可观察到的改良的精子形态所导致。这种假设与Pusch的观点一致,结论: 口服十一酸睾酮改善特发性不育患者精子质量，对 提高妊娠率有积极意义。,结 果,1. 十一酸睾酮治疗后妊娠事件出现接近显著性（P=0.056）,2. 小剂量雄激素治疗少弱精子症的临床研究,何学酉, 李钢,张旭,等.中国男科学杂志,2009,23(12):42-45.,试验设计,患者： 3个医疗中心：解放军总医院，北京大学第三医院，北京朝阳医院 随机入组144例少弱精子症患者，最后完成随访129例，其中十一酸睾酮组85人，安慰剂组44人，平均34岁，不育病史最长10年，最短的2年,方案： 多中心、随机、单盲、安慰剂对照的前瞻性研究 3个月治疗期 十一酸睾酮组给予十一酸睾酮胶囊40mg口服，每日2次 安慰剂组给予外观类似的淀粉胶囊口服，每日2次 3个月治疗结束时，复查 疗效指标： 主要包括精液量、精子密度、精子活力、精子活率、精子畸形率、精子果糖和血睾酮,试验设计,两组患者基线指标并无显著差异,治疗前的基线值相比，十一酸睾酮组和安慰剂组精液量、精子密度、精子活力、精子活率、精子畸形率、精子果糖和血睾酮均无统计学差异,3个月治疗结束后，安慰剂组上述指标均无统计学差异,安慰剂组患者治疗前后指标无统计学差异,3个月治疗结束后，治疗后与治疗前相比，精液量升高(P0.05) 精子活力、精子活率、精子果糖、血睾酮升高(P0.01) 精子畸形率降低(P0.01)，差异均具有统计学意义 精子密度亦有改善，但差异无统计学意义(P=0.0700),睾酮治疗组患者治疗前后精液指标具显著差异,3个月治疗结束后，睾酮组与安慰剂组相比，精液量升高(P0.05) 精子活力、精子活率、精子果糖、血睾酮升高(P0.01)， 精子畸形率降低(P0.01)，差异有统计学意义； 精子密度亦有改善(P=0.467)，但差异无统计学意义,睾酮和安慰剂组治疗后精液指标具显著差异,小剂量雄激素补充治疗可提高特发性不育(少弱精子症)患者的精液量、精子活力、精子活率、精子果糖、血睾酮，降低精子畸形率,结 论,3.十一酸睾酮和他莫昔芬联合用药 显著改善特发性不育患者的精液指标,Adamopoulos DA, Nicopoulou S, Kapolla N,et al.The combination of testosterone undecanoate with tamoxifen citrate enhances the effects of each agent given independently on seminal parameters in men with idiopathic oligozoospermia.Fertil Steril 1997;67(4):756-62.,研究设计,治疗前、治疗3个月和6个月时，评估内分泌活性、睾丸体积和精液指标,80例特发性不育男性,安慰剂组 (n=20),TC治疗组(n=20),TU治疗组 (n=20),TU和TC联合治疗组(n=20),用量：他莫昔芬10mg，一日2次；十一酸睾酮 40mg，一日3次；,TC：他莫昔芬 TU：十一酸睾酮,不同治疗组精子密度的变化,精子密度(106/ml),睾酮联合他昔莫芬显著增加精子密度,联合治疗组,他昔莫芬组,睾酮组,安慰剂组,A. 和自身基线相比，P0.01 B. 和安慰剂组相比，P 0.02. C. 和自身基线相比，P 0.001,D. 和安慰剂组相比, P 0.05. E. 和睾酮组相比，P 0.05. F. 和他昔莫芬组相比，P 0.05,AB,CD,A,A,B,ABD,不同治疗组精子活力的变化,精子活力(%),睾酮联合他昔莫芬显著增加精子活力,联合治疗组,他昔莫芬组,睾酮组,安慰剂组,A. 和自身基线相比，P0.01 B. 和安慰剂组相比，P 0.02. C. 和自身基线相比，P 0.001,D. 和安慰剂组相比, P 0.05. E. 和睾酮组相比，P 0.05. F. 和他昔莫芬组相比，P 0.05,C,CF,不同治疗组功能性精子数的变化,精子数量(106/ml),睾酮联合他昔莫芬显著增加功能性精子数,联合治疗组,他昔莫芬组,睾酮组,安慰剂组,A. 和自身基线相比，P0.01 B. 和安慰剂组相比，P 0.02. C. 和自身基线相比，P 0.001,D. 和安慰剂组相比, P 0.05. E. 和睾酮组相比，P 0.05. F. 和他昔莫芬组相比，P 0.05,CD,CDEF,C,A,AD,AD,TU联合他莫昔芬治疗组精子完整性及受精能力标记物苯胺和顶体酶有显著变化，这两者均显示出改善征象，前者显著降低，后者明显升高 TU联合他莫昔芬治疗组L-肉碱和基线相比显著升高,各研究组苯胺和顶体酶和游离L-肉碱的变化,A. 和自身基线相比，P0.01 B.和自身基线相比，P 0.001 C. 和自身基线相比，P 0.02,结 论,联合治疗组 精子数量、精子形态和活力、功能性精子数增加 苯胺蓝染色精子比例下降，核成熟更为理想，精子活力更佳 顶体酶活性明显改善，受精能力提高 游离L-肉碱显著升高，代表附睾功能较好，精子在相对有利的环境下成熟,第六章 十一酸睾酮治疗再生障碍性贫血,再生障碍性贫血是由造血干细胞损伤、免疫紊乱及造血微环境障碍而引起的骨髓造血功能减退，以全血细胞减少为主要临床表现的疾病。 雄激素是慢性再障的首选治疗药物。 异常免疫介导的造血抑制是CAA最常见的病理机制，雄激素也常与免疫抑制药物同时使用。,1.强化免疫抑制疗法联合雄激素及造血细胞 生长因子治疗重型再生障碍性贫血,李泉，游泳，邹萍，等. 中华内科杂志，2006,45(8):664.,资料和方法,研究对象： 48例SAA住院患者，型37例，型11例，极重型20例 治疗手段： 强化免疫抑制疗法：ALG或ATG、环孢素A 联合治疗：rhG-CSF或rhEP0 睾酮：十一酸睾酮80mg/次，2次d，口服1年以上 支持治疗 随访：了解有无晚期并发症 统计学处理：SAS软件，生存率用Kaplan-Meier方法,联合治疗的有效率,SAA 47例（1例失访），随访41.9(6-116)个月，38例(81%)有效，无效2例，死亡7例(15%) 有效者脱离输血时间142(16-570)d SAA 型和型有效率差异无统计学意义(P=0.59) 极重型AA患者(ANC从(ANC 0.2109/L)患者有效率92%，两者差异有统计学意义(P=0.02) 年龄35岁以及男性和女性患者有效率无差异。,SAA型和型患者治疗有效率(P=0.59),患者(%),SAA型和型有效率并无显著差异,SAA极重型和非极重型患者治疗有效率(P=0.02),患者(%),SAA极重型和非极重型患者有效率差异显著,极重型 (ANC0.2l09/L) 非极重型 (ANC0.2109/L),N=20,N=27,联合治疗的生存率、预后及转归,生存率： SAA患者5年生存率83%。ANC0.2l09/L生存率明显低于ANC0.2l09/L患者（67%对93%，P=0.01） 年龄和（或）35岁以及性别对5年生存率无显著影响 预后和转归： 2例复发，3例转化为阵发性睡眠性血红蛋白尿，时间分别为强化免疫治疗后10、20、36个月,强化免疫抑制疗法联合雄激素、EPO、G-CSF治疗SAA有效性 绝大部分患者未发现CsA依赖，仅少数患者需要第二次免疫抑制治疗 特别是对于ANC0.2l09/L，无HLA相和亲缘供者的适龄 SAA患者可作为一线治疗,结 论,本期导读 核心内容 睾酮和睾酮补充治疗 十一酸睾酮的临床应用 十一酸睾酮的安全性和耐受性 小结,目 录,第一章 总论 第二章 口服十一酸睪酮的长期安全性 第三章 十一酸睾酮和前列腺疾病 第四章 十一酸睾酮和心血管疾病,十一酸睾酮的安全性和耐受性,第一章 总论,没有证据表明可使前列腺癌或良性前列腺增生的风险增加 唯一没有肝毒性的口服睾酮制剂，具有长期的安全性 越来越多的证据表明睾酮疗法可减轻心血管疾病发生风险 最常见的不良反应是胃肠道症状，但可能由油性赋形剂引起少见红细胞增多症、男性乳房发育及睡眠呼吸暂停,安全性和耐受性,Mohr et al , Urology 2001; 57(5): 930-5,Massachussets中老年男性研究 1576 名男性 10年随访观察: 1987-1997 70 人诊断为前列腺癌 结论: 前列腺癌的发生与激素因素没有必然关系 (睾酮, DHT，雌二醇),激素与前列腺癌发生并无直接关联,睾酮与前列腺癌,试验个数 前列腺癌组 对照组 (25个) (1481人) (2767人),Slater et al, Drugs 17: 431-439,对照组T 前列腺癌组T 4 343 503 对照组T = 前列腺癌组T 15 758 2004 对照组T 前列腺癌组T 6 380 260,结论: 前列腺癌的发生