激素与细胞信号传导ppt课件

第 七 章,激素与 细胞信息转导,激素: 由内分泌腺或散在内分泌细胞所分泌 的传递信息的高效能的具有生物活性 的微量化学的信息分子。 靶细胞：激素所作用的细胞称为靶细胞,一、激素 Hormone :,内分泌腺: 甲状腺、肾上腺、胰腺、性腺和脑下垂体, 胃肠道中也能分泌多种激素。,内分泌系统,腺细胞: 分泌激素,松果体,垂体,甲状腺,胸腺,肾上腺,髓质,皮质,胰,肾,卵巢,睾丸,心,脑垂体激素,脑垂体在神经系统的控制下，起调节体内各种内分泌腺作用。 脑垂体分泌的激素有 生长激素（GH） 促甲状腺素（TSH） 促肾上腺皮质激素（ACTH） 催乳素（LTH） 促卵泡素（FSH） 黄体生成素（LH） 促黑色细胞素（MSH） 催产素、 加压素 垂体可分为前叶、中叶和后叶三个部分: 前叶和中叶能够合成激素， 后叶只能存储和分泌激素。 后叶所分泌的激素由下丘脑合成。,促甲状腺素释放激素（TRH） 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 促卵泡素释放激素（FRH） 促黄体生成素释放激素（LRH） 生长素释放激素（GRH）， 生长素释放抑制激素（GRIH） 促黑色细胞激素释放激素（MRH） 促黑色细胞激素抑制释放激素（MRIH） 催乳素释放激素（PRH）， 催乳素释放抑制激素（PRIH）,下丘脑激素,胰岛激素,胰岛是胰脏的内分泌组织。 人的胰岛主要由、 和 三种细胞组成。,胰（腺）有两个主要生化功能,制造 消化酶释放到肠道中、 制造 物质代谢的肽类激素。 胰岛的 -细胞分泌胰高血糖素（Glucagon） -细胞分泌胰岛素(Insulin） -细胞分泌促生长素(Somatostatin),1、含量少；在生物体某特定组织细胞产生； 2、通过体液的运动被输送到其他组织中发挥 作用； 3、作用很大，效率高，在新陈代谢中起调节 控制作用。 在医疗上，激素也是一类重要药物脱敏,激素具有以下几个特点：,激素传递方式：,激素的作用,维持内环境的稳态,调节新陈代谢,维持生长发育,调控生殖过程,1.依化学本质分四类 氨基酸衍生物 蛋白质多肽类,甲状腺激素 肾上腺髓质激素 胰岛素、胰高血糖素 下丘脑激素、垂体激素 甲状旁腺素、降钙素 胃肠道激素,（一）激素的化学本质和分类,甾体类 脂肪酸衍生物,性激素 肾上腺皮质激素 前列腺素,2.依溶解性质分两类,特征 脂溶性激素 水溶性激素 (如固醇类激素和甲状腺素) (如肽类激素和肾上腺素),合成后贮存 除了甲状腺激素外很少见 贮存 结合蛋白 总是 少见 半衰期 长(数小时或数天) 短(几分钟) 受体 细胞浆或细胞核 细胞膜 作用机制 直接 间接,人 一条肽链的蛋白质, 191个AA， Mr 21000 。 不同来源的GH，Mr不同，结构差异大 牛 Mr 46000，由396个AA组成。,但有部分是相同序列，这些相同序列与 生物功能有关。,1 蛋白多肽激素,生长激素 GH：,GH的生理功能,功能广泛，可直接作用于全身的组织细胞， 主要功能是促进骨和软骨的生长， 此外促进RNA的合成，从而促进蛋白质的合成。,1 肽和蛋白质激素,侏儒症 (dwarfism ) 身高 1.01.2 m,GH 过多:,幼年时期:巨人症 （giantism）,成人:肢端肥大症 （acromegly）,幼年时期GH 过少,1 肽和蛋白质激素,1-1-2胰岛素和胰高血糖素,1 肽和蛋白质激素,胰岛素 （insulin）,108个残基,信号肽. 24个氨基酸,胰岛素原 84个残基,C肽,51个残基,功能：, 促进糖原的生物合成以及葡萄糖的氧化，降低血 糖。, 促进蛋白质及脂类的合成代谢。,1肽和蛋白质激素,结构：29肽,功能：在许多方面与胰岛素相反。, 主要促使肝糖原分解，使血糖, 促使脂肪分解。,1 肽和蛋白质激素,胰高血糖素 glucagon,都是糖蛋白。,都由两条多肽链组成，分别称为链，链 （每条多肽链都含有糖）。较短的一条是链， 较长的一条是链。也称亚基，亚基。,这三种激素链结构很相似，不同的在链。 推测不同激素特有的生理活性是由链决定的。,促甲状腺素（TSH）,促卵泡激素（FSH）,黄体生成素（LH）,促激素、促性腺激素,: 促激素,1 肽和蛋白质激素,促甲状腺激素：靶: 甲状腺，促使甲状腺发育以及 分泌甲状腺激素，从而影响全身代谢。,促卵泡激素和黄体生成素: 靶:卵巢、睾丸。,雄性：刺激睾丸发育，产生精子。,雌性：促卵泡成熟、排卵和分泌雌激素。,促卵泡激素：,1 肽和蛋白质激素,黄体生成素：,雄性：刺激睾丸间质细胞发育，分泌雄 性激素。,雌性：刺激卵巢间质细胞排卵，生成黄体 和分泌黄体激素（属类固醇类）。,黄体(Corpus luteum) 具有内分泌功能的细胞团，新鲜时黄色，称黄体。 黄体形成：排卵后，残留于卵巢内的颗粒层和卵泡膜向 腔内塌陷，这些成分逐渐演化为黄体。 黄体组成：由颗粒黄体细胞和膜黄体细胞组成。 颗粒黄体细胞：分泌孕激素。 膜黄体细胞： 与颗粒黄体细胞协同分泌雌激素。 妊娠黄体：若受精，在绒毛膜促性腺激素作用下， 黄体继续发育为妊娠黄体，还可分泌松弛素。,1 肽和蛋白质激素,促肾上腺皮质激素（ACTH）,39个氨基酸组成的多肽，有种属差异。,生理功能： 促 肾上腺皮质发育 促 肾上腺皮质分泌激素。,1-1 肽和蛋白质激素,髓质激素 肾上腺素和少量去甲肾上腺素。 按结构分类属于氨基酸类激素,皮质激素 醛固酮、皮质醇， 按结构分类属于类固醇（甾体）类激素。 生理功能 调节糖代谢和水盐代谢，,促肝糖原分解增加血糖 使毛细血管收缩，增高血压。 临床应用 升压药物，起抗休克作用。,二者生理功能大同小异, 去甲肾上腺素作用较弱,2 氨基酸衍生物类激素,肾上腺素,肾上腺髓质分泌,生理功能,肾上腺素生物合成,Tyr,羟化,CO2,羟化,正肾上腺素（去甲肾上腺素）,+ CH3（由Met供给）,肾上腺素,Tyr羟化酶,肾上腺素(Epinephrine)是应急行为的信号,当动物遇到需要增加活力如斗争、逃避、胁迫时，两种激素分泌升高，引起心率速度和强度的增加、血压提高、O2流量增加、能量物质进入组织、分解代谢加强。 肾上腺素作用于 肌肉、脂肪组织和肝脏： 激活糖原磷酸化酶、钝化糖原合成酶、提高脂肪组织脂肪的动用、提高胰高血糖素分泌并抑制胰岛素分泌。,（1）甲状腺素结构,（3,5,3,5-四碘甲腺原氨酸，简称T4）。,三碘甲腺原氨酸（3,5,3-三碘甲腺原氨酸，简称T3）,2 氨基酸衍生物类激素,甲状腺素,甲状腺素生物合成,1-2 氨基酸衍生物类激素,碘化反应发生在 甲状腺球蛋白分子中的Tyr残基，不是游离Tyr上,甲状腺素没有特异的靶细胞，它的生理作用很广泛，几乎遍及全身各组织，它的主要生理功能有两方面：,生理功能,促进体内各物质的代谢，增加代谢率； 另外增加耗 氧量和产热量。 维持机体的正常生长发育。,2 氨基酸衍生物类激素, 一类脂溶性激素，是环戊烷多氢菲衍生物。,3 固醇类（甾体）激素（ Sreroid Hormones）,分类 肾上腺皮质激素 性激素 皮质激素 醛固酮、皮质醇。 性激素 雄性激素和雌性激素 如孕酮、睾酮、雌二醇,皮质激素结构式,R1: -OH 皮质酮,R1: -OH R2: -OH 皮质醇 （氢化可的松）,3 固醇类（甾体）激素,肾上腺皮质激素,1.糖皮质激素,主要功能：抑制糖的氧化，促使蛋白质转化为糖，升高血糖。 另外可减轻过敏反应，减轻炎症。,3 固醇类（甾体）激素,对水、盐代谢影响较大。,盐皮质激素,醛固酮、脱氧皮质酮、,主要功能：促使体内保钠排钾，调节水盐代谢。,主要由卵巢产生，但胎盘、肾上腺皮质甚至睾丸也产生少量雌激素,雌激素：卵泡激素、黄体激素,3 固醇类（甾体）激素,性激素类,雌二醇,雌三醇,雌酮,生理功能：促进女性器官发育、排卵。,黄体激素：主要为孕酮,生理功能：促进子宫和乳腺发育，抑制排卵，抑制动情， 对全身代谢也有显著影响。,孕酮,3 固醇类（甾体）激素,雄（性）激素,睾酮、雄酮、雄烯二酮,三种激素中只有睾酮是睾丸分泌的，生理功效最大； 雄酮和雄烯二酮是睾酮的降解产物。,3 固醇类（甾体）激素,生理功能： 刺激男性性器官发育，促精子生成 及促进男性的第二性征。另外对全身代谢也有影响。,花生四烯酸、前列腺素、血栓素、白三烯等,4、脂肪酸衍生物激素 :,前列腺素(PG),前列腺烷酸,有 A、B、C、D、E、F、G、H等几类， 所有的PG在C13和C14之间有反式双键，C-15有1个羟基。,多种细胞都能合成,4、脂肪酸衍生物激素 :,前列腺素功用,不同结构的前列腺激素， 其功能亦不相同。,人体分布最广， 效应最大生物活性物质之一， 具有多种生理功能 和药理作用。,例如：它能刺激子宫平滑肌收缩，可用于引产或人工流产。,对全身各个系统如生殖、心血管、呼吸和消化及神经系统等均有作用，并对代谢过程发生影响.,下丘脑 促甲状腺激素释放激素 TRH 三肽 促性腺激素释放激素 GnRH 十肽 生长素释放抑制激素（生长抑素） GHRIH 十四肽 生长素释放激素 GHRH 四十四肽 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 四十一肽 促黑（素细胞）激素释放因子 MRF 肽 促黑（素细胞）激素释放抑制因子 MIF 肽 催乳素释放因子 PRF 肽 催乳素释放抑制因子 PIF 多巴胺(?) 血管升压素（抗利尿激素） VP (ADH) 九肽 催产素 OXT 九肽,主要来源 激素 英文缩写 化学性质,主 要 激 素 及 其 化 性 质,腺垂体 促肾上腺皮质激素 ACTH 三十九肽 促甲状腺激素 TSH 糖蛋白 促卵泡激素 FSH 糖蛋白 黄体生成素 LH 糖蛋白 促黑（素细胞）激素 MSH 十八肽 催乳素 PRL 蛋白质 生长素 GH 蛋白质 甲状腺 甲状腺素（四碘甲腺原氨酸） T4 胺类 三碘甲腺原氨酸 T3 胺类 甲状腺C细胞 降钙素 CT 三十二肽 甲状旁腺 甲状旁腺激素 PTH 蛋白质 胰岛 胰岛素 蛋白质 肾上腺：皮质 糖皮质激素（如皮质醇） 类固醇 盐皮质激素（如醛固酮） 类固醇 髓质 肾上腺素 E 胺类 去甲肾上腺素 NE 胺类,hormone,(二)、激素作用的一般特性 1、 激素的信息传递作用信使作用,2、 激素作用的相对特异性,只选择靶细胞上的特异性受体,3、 激素的高效能生物放大作用,促肾上腺皮质激素释放激素,协同作用: 不同激素发挥同样生理效应,拮抗作用: 不同激素发挥相反生理效应,允许作用（permissive action）,竞争作用,一种激素对特定的器官、组织或细胞并没有直接作用，但它的存在却是另一激素发挥效应的必要基础，是一种支持作用.,既:某种激素的存在可增强另一激素的生理效应,4、 激素间的相互作用,生长激素,甲状腺激素,激素间的相互作用,不同激素对于同一生理效应都发挥作用，从而达到增强效应的结果。,协同作用,激素间的相互作用 拮抗作用,不同激素对某一生理效应发挥相反的作用,以血糖浓度为例,受体：特殊蛋白质，个别是糖脂,二 、受体,根据细胞定位受体的分类： 细胞膜受体 细胞内受体 核受体,A 离子通道受体 B G蛋白偶联受体 C 酶联受体（具有内 在酶活性的受体）,1、膜受体,根据其结构和作用方式又分为三大类：,1-1 离子通道受体,由多亚基组成受体/离子通道复合体，除本身有信号接受部位外，又是离子通道； 跨膜信号转导速度快，一般只需几毫秒；,主要分为三大类： 化学/配位门控通道， 电压门控通道， 机械门控通道， 。,1-1-1、配体门通道(ligand gated channel),常见于神经细胞和神经肌接头处，属于此类受体的有： 烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）、 -氨基丁酸受体（GABAR）、 谷氨酸受体、 甘氨酸受体、 ATP受体等。,乙酰胆碱受体,例如：乙酰胆碱受体（nAchR）,由5个同源性很高的亚基构 组成5聚体蛋白质， 每个亚基约500个氨基酸残基 其中包括： 2个亚基， 1个亚基， 1个亚基的和 1个亚基， 中间位离子通道。,每个亚基都有一个4次跨膜的螺旋结构， 其中一条螺旋含较多的极性氨基酸, 使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性的通道。 胆碱结合部位在膜外侧且具有糖基化的两个亚基,乙酰胆碱受体结构模型,Three conformation of the acetylcholine receptor,乙酰胆碱受体可以以三种构象存在：,特点：膜电位变化引起构象变化，“门”打开。 结构：四聚体，每个单体跨膜6次。 Na+、K+、Ca2+电压门通道结构相似。,1-1-2、电压门离子通道道 (voltage gated channel),1. S4 电压感受器 感受膜电位变化和通道激活开放 2. S5 - S6之间肽链（孔道或P区） 药物和毒素影响通道失活 3. 孔道和S6片断内侧或外侧 药物受体或药物结合位点,VGC 的分子结构及钠、钙和钾通道共性,Ion-channel linked receptors in neurotransmission（神经传递）,肌浆微(小)管,肌肉,释放通道,神经推动力,神经末梢,静止状态,肌肉收缩,神经肌肉接点: Ach门通道开放，激活肌细胞膜中的电位门Na+通道，大量Na+流入胞内，出现动作电位，引起肌浆微管 Ca2+通道打开，Ca2+进入胞质，引发肌肉收缩。,1-2 G蛋白偶联受体,配体 + 受体,配体-受体复合物,G蛋白,G蛋白： GTP结合蛋白，依赖于GTP的调节蛋白。,GTP,G GTP （活性状态）,G,位于细胞膜胞浆面的外周蛋白 由、 三个亚基组成 有两种构象： 活化型 / 非活化型,一条多肽链7次跨膜螺旋受体,G蛋白偶联受体的结构,G蛋白偶联受体结构,胞外N端 有不同的糖基化识别信号分子； * 胞内C端 第2和第3个环与G-蛋白相偶联,信息传递过程中的蛋白,三、激素的作用机理,膜受体激素作用原理 第二信使学说（见示意图） 膜受体cAMP蛋白激酶体系 膜受体磷脂酰肌醇代谢体系及其它 膜受体cGMP蛋白激酶体系,各种刺激,第一信使 （激素等信号分子 ）,失活的激素,第二信使： cAMP IP3 (三磷酸肌醇) 、 DAG（二脂酰甘油） Ca2+等,酶活性、膜通透性及其他生理反应,内分泌腺或神经细胞,细胞膜,细胞质,受体,转换器,效应酶,酶活性受体,第一信使和第二信使图解,第二信使：细胞内传递细胞调控信号的化学物质。,例如:,第二信使作用：放大、传递胞外信号,DAG：花生四烯酸及其代谢产物，,（神经酰胺 ）,(三磷酸肌醇), 第三信使,负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白。 是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。 如某些基因的编码蛋白质 。,信息物质（特定细胞释放）,靶细胞受体（特异性结合）,启动细胞内信使系统,生物学效应,跨膜信号转导的一般步骤,经扩散或血循环,信号转换,产生,（一）、膜受体激素作用原理,1. G蛋白介导的受体信息转导 1）直捷通路：受体G蛋白离子通道 2）G蛋白活化酶第二信使通路 cAMP途径 磷脂酰肌醇信号通路 2.具有内在酶活性的受体(酶耦联型受体) 酪氨酸蛋白激酶途径 3. cGMP-蛋白激酶途经,1）直捷通路：受体G蛋白离子通道,1. 蛋白介导的受体信息转导过程,乙酰胆碱M受体G蛋白钾离子通道,2）G蛋白活化酶第二信使通路：,（1）cAMP途径 去甲肾上腺素 b受体G蛋白 cAMP 蛋白激酶PKA,蛋白激酶PKA,Fig. cAMP特异地活化cAMP依赖的蛋白激酶,蛋白激酶,Fig. cAMP信号通路对基因转录的激活,被活化的蛋白激酶A（催化亚基）转为进入细胞核， 使基因调控蛋白（cAMP应答结合蛋白，CREB）磷酸化， 蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。, 一类磷酸转移酶 作用: 1、蛋白质磷酸化，调节蛋白质的活性。 将 ATP -磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上 2、信号放大作用 蛋白质的逐级磷酸化，使信号放大，引起细胞反应。,蛋白激酶(protein kinase):,蛋白激酶作用种类,蛋白激酶的命名尚缺乏统一的标准和规则。 大多数名称是由发现者根据该激酶的来源，结构或功能给予。如 PKA；PKG； PKC等,（2）磷脂酰肌醇信号通路 G蛋白 PLC PIP2 DAG/IP3 PKC/Ca+,DAG (二脂酰甘油) IP3(三磷酸肌醇),磷脂酶C,4，5-二磷酸磷脂酰肌醇,磷脂酶C催化PIP2水解生成DAG和IP3,IP3,(PLC),蛋白激酶C （PKC）,一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,PKC激活 是脂依赖性，需要膜脂DAG(二脂酰甘油)存在 又是Ca2+依赖性，需要胞液中高Ca2+浓度.,广泛分布于各种组织器官和细胞，被激活后催化多种蛋白质Ser/Thr羟基的磷酸化，其中包括: 各种受体膜蛋白、收缩蛋白、细胞骨架蛋白、核蛋白和酶类等，从而影响细胞代谢、生长和分化,由 蛋白激酶C 介导的某些反应,类型：受体酪氨酸蛋白激酶系统 受体丝氨酸/苏氨酸激酶系统 受体鸟苷酸环化酶系统 受体酪氨酸磷酸酯酶系统,2 具有内在酶活性的受体(酶耦联型受体),1) 酪氨酸蛋白激酶途经 酪氨酸蛋白激酶（tyrosine-protein kinase，TPK）在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要作用，并与肿瘤的发生有密切关系。 TPK分两种类型： 受体型TPK：位于细胞质膜上 非受体型TPK：位于胞浆,单次跨膜蛋白； 接受配体后发生： 二聚化、 酪氨酸残基磷酸化 （自身磷酸化）,酶偶联型受体的共同点,受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化,被激活,下游信号转导,起动,酶偶联型受体特点：本身是具催化功能的酶,胞外区 配体结合 跨膜域区 由2226个AA残基构成一个-螺旋，高度疏水 胞内区 C末端为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1): 包括与ATP结合和底物结合的两个功能区。,* 该受体的下游常含有:,SH2结构域 能与酪氨酸残基自磷酸化的多肽链结合 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段和疏水残基的蛋 白分子的结合。 PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽， 并能与G蛋白的复合物结合 , 还能与带电的磷脂结合。,NO,胞浆GC,心钠素 脑钠素,膜上GC,GTP cGMP,激活PKG,磷酸化靶蛋白,引起血管舒张等生物学效应,3. cGMP-蛋白激酶途经 鸟苷酸环化酶(GC) 转导途径,激活,激活,(此途径多存在于心血管系统与脑组织内),一氧化氮,是一种亲脂性的小分子化合物. 自由扩散透过生物膜进入靶细胞， 通过修饰蛋白质含铁辅基、巯基、酪氨酸残基而执行信号分子的功能。 当一氧化氮的产生失衡时，就会导致包括高血压、心脏病、休克、哮喘、某些癌症以及阳痿等在内的多种疾病。,NO,NO的作用机制,NO扩散进入平滑肌细胞， 与胞质鸟苷酸环化酶GC活性中心的Fe2结合， 改变酶的构象, 导致酶活性的增强 cGMP合成增多。,生物学效应,导致血管平滑肌舒张,cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量 。,一氧化氮在心血管系统中的作用,一氧化氮的生物合成,生物体内，在NADPH和O2存在下，一氧化氮通过一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)催化L精氨酸氧化而生成：,一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。 两种不同的信息途径可共同作用于同一效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。 3. 一种信息分子可作用几条信息传递途径。,四、信息转导途径相互交互联系,同一细胞上不同的受体应答于不同的信号分子，产生相同的生物学效应。,乙酰胆碱,骨骼肌细胞,心肌细胞,唾腺细胞,肌肉的收缩,降低收缩频率,唾液的分泌,肝细胞,肾上腺素,胰高糖素,血糖升高,不同细胞的同一受体，应答于同一信号分子， 产生不同的生物学效应。,五、胞内受体介导的信息转导,胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素,全部为DNA结合蛋白,激素通过基因形成大量的特异蛋白质,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,* 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,* 非胰岛素依赖型糖尿病：